Psoríase – Diagnóstico e tratamento

A psoríase é uma doença sistêmica inflamatória crônica, não contagiosa, que afeta a pele, as unhas e, ocasionalmente, as articulações. Costuma ter apresentação clínica variável e um curso recidivante. Acomete cerca de 2% da população mundial. No Brasil, os dados disponíveis são do Censo Dermatológico da Sociedade Brasileira de Dermatologia: o diagnóstico de psoríase foi verificado em 1.349 de um total de 54.519 pessoas que consultaram dermatologistas em estabelecimentos públicos e privados, totalizando 2,5% dessa amostra. Pode ser incapacitante tanto pelas lesões cutâneas – fator que dificulta a inserção social – quanto pela presença da forma articular que configura a artrite psoriásica. Tem sido classificada como doença autoimune, embora sua fisiopatologia não esteja completamente esclarecida. O papel de mecanismos imunes é documentado pela presença de linfócitos T ativados e macrófagos e pela boa resposta a terapias imunossupressoras. A presença de mediadores inflamatórios também foi observada: citocinas, fator de necrose tumoral alfa, interferona gama, endotelina-1 e eicosanoides, entre outros . Há uma série de comorbidades associadas a psoríase, entre elas alcoolismo, depressão, obesidade, diabete melito, hipertensão arterial, síndrome plurimetabólica, colite e artrite reumatoide. Pacientes com psoríase extensa têm mais comorbidades e recebem em média mais medicamentos do que pacientes internados por outras causas. Estudos relatam aumento de mortalidade por doença cardiovascular em doentes de psoríase. Esses dados indiretos sugerem que não está limitada à pele e que, por ser uma doença crônica imunomediada, o aumento na morbimortalidade associado à psoríase possa ser explicado por um mecanismo inflamatório multissistêmico. A predisposição genética é um fator relevante na psoríase. A herança é poligênica com risco de cerca de 10 vezes maior para familiares de primeiro grau. Os marcadores identificados até o momento estão associados aos antígenos leucocitários HLA Cw6, B13, Bw57, DR7 e B27. No entanto, muitos outros genes e polimorfismos têm sido estudado. A doença leva a aumento na morbidade, influenciando negativamente a qualidade de vida dos pacientes afetados e ocasionando significativo impacto socioeconômico para o sistema de saúde. A psoríase caracteriza-se pelo surgimento de placas eritêmato-escamosas, com bordas bem delimitadas e de dimensões variáveis. As escamas são branco-prateadas, secas e aderidas e deixam pontilhado sanguinolento ao serem removidas.

As lesões na forma vulgar em placas localizam-se preferencialmente nas superfícies extensoras dos joelhos, cotovelos, no couro cabeludo e na região lombossacra, com distribuição simétrica. Entretanto, todo o tegumento pode ser acometido. A psoríase pode ocorrer em qualquer idade. Geralmente tem início entre a terceira e quarta décadas de vida, mas alguns estudos descrevem ocorrência bimodal com picos até os 20 anos e após os 50 anos.

A distribuição entre os sexos é semelhante. As formas clínicas da psoríase têm características peculiares, mas podem ser sobrepostas e estar ou não associadas a artrite psoriásica: crônica em placas (ou vulgar), em gotas (gutatta), pustulosa (subdividida em difusa de Von Zumbusch, pustulosepalmoplantar e acropustulose), eritrodérmica, invertida (flexora) e ungueal. A psoríase crônica em placas é a apresentação mais frequente (75%-90%), sendo a descamação o principal sinal relatado (92%). Cerca de 80% dos casos são considerados leves a moderados e melhoram com tratamento tópico, que é eficaz e seguro; os casos considerados graves correspondem a 20%-30% e frequentemente necessitam de terapêutica sistêmica. O curso da psoríase é recidivante, e os fatores desencadeantes podem ser o clima frio, infecções (estreptococo, HIV), estresse e fármacos (bloqueadores adrenérgicos, antimaláricos, lítio, inibidores da enzima conversora de angiotensina, sais de ouro, interferona alfa, corticosteroides sistêmicos e anti-inflamatórios não esteroides). A artrite psoriásica é uma artropatia inflamatória com padrão proliferativo que geralmente se apresenta com fator reumatoide negativo e acompanha a psoríase cutânea. Sua prevalência na população estadunidense varia de 0,1%-0,25%. Cerca de 20%-30% dos pacientes com psoríase irão desenvolver artrite psoriásica, mas não há como prever esses casos (26). Um estudo demonstrou que 84% dos pacientes com artrite psoriásica desenvolvem lesões cutâneas em média 12 anos antes da artrite.

O tratamento da artrite psoriásica será abordado em protocolo clínico e diretrizes terapêuticas específico. Suscetibilidade genética O padrão de herança da psoríase é poligênica. A probabilidade de desenvolver psoríase é maior em familiares de primeiro grau de pacientes com a doença: o risco é de 20% se um genitor é afetado e de 75% se ambos os genitores são afetados. Se um gemelar homozigótico é afetado, há um risco de 55% de o outro gemelar também desenvolver psoríase. As formas não pustulosas de psoríase têm sido classificadas em dois tipos: a psoríase tipo 1, de início precoce (antes dos 40 anos), com história familiar positiva e associação com HLA Cw6 e HLA DR7; e a tipo 2, de início tardio (após os 40 anos), com história familiar negativa e sem associação marcante com HLA. O PSORS1 no complexo de histocompatibilidade maior (MHC) do cromossomo 6  é, entre os 19 possíveis candidatos, o único lócus de suscetibilidade à doença confirmado por estudos independentes. É importante salientar que alguns genes relacionados a psoríase também se associam a outras doenças autoimunes, como artrite reumatoide, colite e diabetes melito. Fisiopatologia Até a década de 1970, acreditava-se que a doença era causada pelo aumento da proliferação e pela diferenciação alterada dos queratinócitos. A base dessa proposição eram os achados histopatológicos das lesões.

Entre os anos 1980 e 1990, foi postulado que células T ativadas estavam envolvidas de maneira dominante na iniciação e manutenção da psoríase. Essa hipótese foi fundamentada na observação de respostas positivas a terapias que combatem células T, desenvolvimento da doença em pacientes transplantados com medula de doadores com psoríase e evidências de testes in vitro com transplante de pele em cobaias. Outros mediadores têm sido ligados à psoríase: T-helper-17 e células T regulatórias, macrófagos, células dendríticas (CD), sinal de transdução de queratinócitos, novas citocinas incluindo interleucina (IL) 22, IL 23 e IL 20. Tal fato leva a crer que sua patogênese dá-se por estágios e, em cada um deles, diferentes tipos de células desempenham papel dominante. De acordo com esse modelo, o início da doença é similar a uma reação imune, que é composta por três fases: sensibilização, silenciosa e efetora. Durante a fase de sensibilização, as CD apresentam antígenos que induzem à formação de células Th17 e T1 que futuramente terminarão por causar infiltração da pele. A seguir, tem início a fase silenciosa com duração variável. A partir daí, pode ou não se desenvolver-se a fase efetora, caracterizada por infiltração cutânea de células imunológicas, ativação de células imunes cutâneas e resposta queratinocítica. Após um tratamento de sucesso, a fase efetora se transpõe a uma fase silenciosa e, após um período variável, tem início uma nova fase efetora que representa a recidiva clínica.

Impacto na qualidade de vida – A psoríase tem importante impacto na qualidade de vida dos pacientes. Há evidência de que o prejuízo físico e mental é comparável ou maior do que o experimentado por pacientes de outras doenças crônicas, como câncer, artrite, hipertensão arterial sistêmica, cardiopatias, diabete melito e depressão. Um estudo brasileiro com 115 portadores de dermatoses crônicas (54 com psoríase) verificou que o grupo todo apresenta diagnóstico de estresse, mas o grupo com psoríase utilizou-se mais frequentemente de estratégias de esquiva, fuga e autocontrole quando comparado ao grupo controle com outras dermatoses crônicas. O prejuízo na qualidade de vida pode ser importante mesmo em pacientes com áreas pequenas de acometimento (por exemplo, palmas e plantas). O impacto na vida sexual dos pacientes pode chegar a 71% dos casos. A identificação da doença em seu estágio inicial e o encaminhamento ágil e adequado para o atendimento especializado dão à Atenção Básica um caráter essencial para um melhor resultado terapêutico e prognóstico dos casos.

Diagnóstico

O diagnóstico da psoríase é baseado na apresentação clínica, necessitando eventualmente de biópsia de pele para confirmação em casos atípicos ou de dúvida diagnóstica. O diagnóstico diferencial clínico deve ser realizado com eczemas, micoses, lúpus cutâneo, líquen plano, micose fungoide, parapsoríase em placas, pitiríase rubra pilar, pitiríase rósea, doença de Bowen e sífilis secundária. No início da formação da placa psoriásica, há edema dérmico, ectasia de vasos da papila dérmica e infiltrado perivascular composto de células T, CD, monócitos e macrófagos. Posteriormente, a densidade do infiltrado celular aumenta e células CD8 positivas e granulócitos neutrofílicos são encontrados na epiderme, formando os microabcessos de Munro, tão característicos da psoríase.

Outras alterações relevantes são observadas na epiderme: acantose (aumento do número de queratinócitos e espessamento da camada espinhosa), perda da camada granular, paraceratose (disfunção do processo de cornificação que mantém queratinócitos nucleados na camada córnea) e hiperceratose (espessamento da camada córnea). Ao mesmo tempo, o aumento da quantidade e a dilatação de vasos no derma papilar permitem a maior migração de células imunológicas aos locais afetados mantendo o ciclo da doença ativo. Um método que pode ser utilizado chama-se Avaliação Global pelo Médico (Physician Global AssessmentPGA). Embora subjetivo, ele permite, de forma mais rápida e prática, avaliar resultados terapêuticos e graduar a psoríase no estado basal a cada consulta médica. O paciente recebe um escore de 0-6, que corresponde à gravidade das lesões: 6 – Psoríase grave; 5 – Psoríase moderada a grave; 4 – Psoríase moderada; 3 – Psoríase leve a moderada; 2 – Psoríase leve; 1 – Psoríase quase em remissão; 0 – Remissão completa. Em relação à qualidade de vida, um importante método de avaliação é o Índice de Qualidade de Vida Dermatológico (DLQI) – instrumento validado para uso no Brasil (ver no Apêndice). Trata-se de um questionário de 10 itens que avalia o impacto de doenças dermatológicas na qualidade de vida dos pacientes em relação a atividades de vida diária, lazer, trabalho, estudo, relações pessoais e tratamento. Cada item é pontuado de 0-3, e o escore total varia de 0-30, sendo melhor a qualidade de vida quanto menor o escore. Uma redução de 5 pontos no escore total tem demonstrado significância clínica como desfecho de uma intervenção terapêutica.

A avaliação da extensão da psoríase pode ser realizada por meio de um instrumento chamado Psoriasis Área and Severity Index (PASI). Trata-se de uma estimativa subjetiva calculada pelo avaliador. O corpo é esquematicamente dividido em quatro regiões: membros inferiores, membros superiores, tronco e cabeça. Para cada uma delas, são avaliados três parâmetros: eritema, infiltração e descamação (Quadro 1). A pontuação desses fatores é multiplicada pela extensão da doença em cada região e, posteriormente, também pela porcentagem de superfície corporal que aquela região representa. Ao final, os dados de cada região são somados podendo ter resultados de 0-72 (grau máximo de doença). Esse instrumento permite estratificar a gravidade da psoríase em leve a moderada (PASI inferior a 12) e grave (PASI igual ou superior a 12) e tem sido utilizado como desfecho principal de estudos clínicos que avaliam eficácia de tratamentos para psoríase pela comparação dos resultados obtidos antes, durante e após as intervenções. O índice mais frequentemente utilizado para documentar a efetividade de terapias individuais para psoríase extensa é o PASI-75 que representa melhora superior a 75% do escore medido pelo PASI. O PASI é considerado menos sensível em pacientes com acometimento de menos de 10% da superfície corporal e é pouco utilizado na prática clínica por sua complexidade, porém é o desfecho de escolha dos estudos mais relevantes.

Tratamento

A psoríase é uma doença crônica e incurável. O objetivo do tratamento é obtenção de períodos prolongados de remissão da doença. A melhora completa das lesões não é uma expectativa realística com o tratamento tópico. Embora a fototerapia e o uso de fármacos sistêmicos tenham demonstrado melhores resultados, até o momento a otimização do tratamento consiste em combinar ativos para obter melhora clínica rápida e controle da doença em longo prazo.

Psoríase Leve

A maioria dos pacientes com psoríase tem doença limitada (menos de 5% da superfície corporal), podendo ser tratada com fármacos de uso tópico que oferecem alto padrão de segurança e eficácia. Os tratamentos tópicos também podem ser utilizados como adjuvantes da terapia sistêmica e na manutenção do tratamento após a redução da dose ou sua suspensão.

Tratamento Tópico

Uma revisão sistemática avaliou a metodologia de ensaios clínicos para tratamento de psoríase, incluindo medicamentos tópicos (de 1977-2000) e concluiu que os estudos são muitos (um total de 249 estudos publicados em 226 artigos), em geral pequenos (média de 40 pacientes), heterogêneos, mal delineados e com curtos períodos de seguimento (média 7 semanas). Uso de emolientes é o tratamento comprovado de manutenção após corticosteroides, reduzindo taxas de recidiva e xerose em pacientes com psoríase leve. São apresentados em cremes e pomadas com ureia ou creme/loção lanette, com concentração que varia de 5%-20% de acordo com o tipo de pele e a quantidade de escamas e xerose. Ácido salicílico também pode ser utilizado como queratolítico (3%-6%), isolado em óleo e vaselina ou associado a ureia. Um estudo clínico randomizado (ECR) avaliou a associação de ácido salicílico a 5% a mometasona a 0,1% nos primeiros 7 dias de tratamento. Esta associação teve melhor performance na redução do escore PASI do que mometasona isolada.

A mometasona não foi incluída neste Protocolo porque tem média potência e já há disponível um corticosteroide tópico com o mesmo perfil, a dexametasona. Uma revisão sistemática, publicada em 2009, avaliou 131 estudos sobre tratamento tópico de psoríase. Desses, 82 tinham a comparação com placebo, 57 comparações entre fármacos e 8 com ambas as comparações. Concluiu-se que corticosteroides de muita alta potência (clobetasol) são superiores a corticosteroides de potências alta e média para o tratamento de psoríase. Análogos da vitamina D (calcipotriol) são mais efetivos do que emolientes e do que alcatrão mineral. O esquema de aplicação 2 vezes/dia é superior ao de 1 vez apenas. Uma metanálise avaliou o uso da associação corticosteróide e calcipotriol com uma aplicação diária por 4 semanas em pacientes com psoríase grave (escore PASI igual ou superior a 17), moderada (escore PASI igual a 5,1-16) e leve (escore PASI igual ou inferior a 5), analisando o escore antes e depois do tratamento. Foram considerados 1.534 pacientes oriundos de quatro ensaios clínicos, e os resultados de redução do escore PASI foram 71,6%, 68,9% e 67,2% respectivamente.

Com o uso da associação calcipotriol e betametasona em pacientes com escore PASI 9-10, pode-se obter melhora nesse escore de 65%-74,4% em 4 semanas, significativamente superior a calcipotriol isolado. O tratamento foi considerado seguro em seguimentos de até 1 ano: menos de 5% dos pacientes apresentou efeitos adversos geralmente vinculados ao uso prolongado do corticosteroide. Outra metanálise demonstrou uma tendência para o benefício de derivados da vitamina D quanto utilizados em pacientes com psoríase grave em tratamento com acitretina, ciclosporina e PUVA. O seguimento foi de 12 semanas, insuficiente para comprovar menor exposição à fototerapia ou redução de efeitos adversos dos fármacos sistêmicos. Corticosteroides tópicos de muito alta potência são mais efetivos do que corticosteroides de alta potência e do que derivados da vitamina D.

O tratamento com xampu de clobetasol a 0,05% apresentou melhora da qualidade de vida de pacientes com psoríase do escalpo. Corticosteroides de alta potência são tão efetivos quanto derivados da vitamina D para o tratamento de lesões cutâneas, mas são superiores no tratamento de psoríase do couro cabeludo. O tratamento combinado de corticosteroides com derivados da vitamina D é mais efetivo do que tratamentos isolados. O uso de produtos que já possuem a combinação foi similar ao uso da combinação de forma independente (por exemplo, corticosteroides pela manhã e derivados da vitamina D à noite), mas a associação melhora a adesão ao tratamento. Assim, decidiu-se incluir os tratamentos de forma independente para possibilitar o uso isolado ou associado, de acordo com a escolha de cada paciente.

Quanto aos efeitos adversos, os estudos mostraram que corticosteroides têm menor probabilidade de causar efeitos adversos locais do que derivados da vitamina D e que o tratamento com corticosteroides tem menor risco de ser interrompido devido a efeitos adversos. Em relação a efeitos adversos sistêmicos, não houve diferença entre os fármacos avaliados e o placebo, entretanto esse achado pode ter ocorrido por falha dos estudos e por curtos períodos de seguimento. Embora as evidências disponíveis tenham mostrado segurança dos corticosteroides tópicos, os riscos conhecidos de seu uso prolongado não podem ser ignorados: risco de rebote na retirada, de atrofia cutânea e de taquifilaxia. Dessa forma, recomenda-se que corticosteroides sejam utilizados por períodos restritos (de 15-60 dias dependendo do tipo de pele), devendo ser poupadas áreas de pele mais fina e delicada, como face e superfícies flexoras (dobras como pescoço, região inguinal, axilas, região inframamária, fossa cubital e poplítea). Devido ao curso crônico da psoríase, um paciente geralmente utiliza muitos medicamentos durante sua vida, variando de acordo com períodos de remissão, manutenção e efeitos adversos. Neste Protocolo, foram incluídos, como tratamentos tópicos à base de corticosteroide, clobetasol e dexametasona. O primeiro tem potência muito alta e pode ser utilizado na maioria das lesões de psoríase.

A dexametasona tem potência média, ficando reservada para regiões em que não se pode utilizar clobetasol por risco de atrofia cutânea e telangiectasias, como face, áreas flexurais e genitais. A betametasona não foi incluída, pois as opções propostas foram consideradas de ampla abrangência, não sendo necessário outro fármaco. E, como já mencionado, a mometasona não foi incluída porque tem média potência e já há disponível um corticosteroide tópico com o mesmo perfil, a dexametasona.

Psoríase moderada à grave

Fototerapia/fotoquimioterapia Os efeitos da fototerapia estão baseados nas ações da radiação ultravioleta (UV) de imunossupressão local, redução da hiperproliferação epidérmica e apoptose de linfócitos T. A fototerapia é um método terapêutico para tratamento de psoríase, tendo sido considerada de primeira linha para psoríase grave. Embora esteja indicada para pacientes com lesões de grandes extensões que não toleram tratamento tópico, também pode ser utilizada em casos em que a área acometida é pequena, mas há muito prejuízo, como ocorre na psoríase palmoplantar. Sua utilização é feita 2-3 vezes/semana. Fototerapia com ultravioleta B (UVB) A fototerapia com UVB em altas doses é praticamente tão efetiva quanto a com PUVA (ver a seguir), com tempo de tratamento para obtenção de remissão discretamente maior. Ambos os métodos podem ser realizados ambulatorialmente. A radiação com UVB tem a vantagem de não requerer medicamento por via oral, por isso tende a ser mais bem tolerada, além de não necessitar de cuidados extremos após a sessão devido à fotossensibilidade.

Ao contrário de PUVA, pode ser utilizada na gestação e lactação e não está contraindicada em casos de insuficiências renal ou hepática avançadas. A fototerapia tradicional com radiação UVB de banda larga foi utilizada por mais de 75 anos. Em 1975, foi publicado artigo mostrando que a dose sub-eritematosa de radiação UVB nos comprimentos de onda de 254-313 nm causava melhora significativa da psoríase. Essa radiação interfere na produção de proteínas e ácidos nucleicos, que leva à redução da proliferação de queratinócitos. Além da redução do número de células de Langerhans, com prejuízo à capacidade de apresentação de antígenos, há redução de secreção de citocinas nos macrófagos. Parece também ocorrer down-regulation dos linfócitos Th-17. Alguns estudos mostraram a eficácia da radiação UVB na psoríase, mas a introdução da forma UVB de banda estreita melhorou muito o desempenho desse tratamento e hoje é sempre preferível ao com UVB de banda larga. As comparações entre radiação UVB de banda larga e de banda estreita têm demonstrado resultado superior para a última. A remissão com comprovação histológica ocorreu em 59% versus 88%. A manutenção da remissão em 1 ano ocorreu em 33% versus 55%. A comparação de esquemas de altas doses versus baixas doses de radiação UVB de banda estreita demonstrou melhores resultados em menos tempo de tratamento para o esquema de altas doses.

O tratamento com radiação UVB é indicado na gestação, constituindo o tratamento de primeira linha para gestantes com psoríase grave ou psoríase gutata que necessitariam de um tratamento sistêmico. Ambos os tratamentos com radiação UVB não demonstraram efeitos teratogênicos. Gestantes devem ser informadas sobre a possibilidade de ocorrer melasma. Radiação UVB versus PUVA A maioria dos pacientes atualmente faz uso de radiação UVB de banda estreita para tratamento da psoríase. Falha de resposta a esta radiação justifica o emprego de PUVA, embora seus efeitos carcinogênicos devam ser lembrados, especialmente nos fototipos mais baixos.

A fototerapia com radiação UVB de banda estreita está indicada nas seguintes situações:

• pacientes que não toleram medicamento por via oral;   – pacientes que relatam rápida melhora com exposição solar;
•  pacientes com lesões de espessura fina;
• pacientes em gestação ou lactação; e
• pacientes pediátricos.

[Deve-se evitar fototerapia em crianças, mas, quando necessária, é preferível a com UVB. Não há estudos demonstrando a segurança de PUVA oral em crianças com menos de 8 anos, mas costuma-se recomendar o uso dessa terapêutica em adolescentes – com mais de 12 anos.].

A fototerapia com psoraleno mais radiação ultravioleta A (PUVA) consiste num grupo de técnicas que utiliza psoralenos para aumentar a sensibilidade à radiação UVA (320-400 nm). Psoralenos são furocumarínicos tricílicos que podem ser encontrados em plantas ou fabricados sinteticamente. O mais utilizado é o 8-metoxipsoraleno (conhecido como 8-MOP). A eficácia da PUVA foi comprovada em dois estudos multicêntricos, um americano e outro europeu. Embora os protocolos tenham sido diferentes, a base para determinar a dose inicial foi dose eritematosa mínima no primeiro e fototipos de Fitzpatrick no segundo estudo. Ambos chegaram a resultados semelhantes com remissão de 89%. Um ECR comparou PUVA e placebo mais UVA, utilizando escore PASI 75 em 12 semanas para tratamento de psoríase em 40 pacientes. Os resultados da análise com intenção de tratar foram 60% no grupo PUVA versus 0% no grupo placebo (p < 0,0001). Um estudo recente comparou PUVA e radiação UVB de banda estreita e verificou que ambos os grupos atingiram escore PASI 75 ou remissão completa em 3 meses de tratamento, mas o grupo PUVA necessitou de menos sessões para o mesmo resultado. O número de efeitos adversos foi menor no grupo radiação UVB de banda estreita e esse método parece ter menor risco de carcinogênese em longo prazo.

A fototerapia com PUVA está indicada nas seguintes situações:

• pacientes com placas espessas;
• pacientes com envolvimento palmoplantar, por penetrar melhor nessas regiões;
• pacientes com lesões ungueais; e
• pacientes que apresentaram falha terapêutica à fototerapia com radiação UVB.

Radiação UVB mais PUVA As duas formas de fototerapia podem ser associadas com redução de doses totais, mas faltam estudos sobre fotocarcinogênese. Assim, seu uso não é recomendado de rotina e também não é recomendado neste Protocolo. Radiação UVB mais tratamento tópico Fotoprotetores, especialmente os físicos, como óxido de zinco, podem ser utilizados para proteger áreas que não precisam ser tratadas a fim de evitar efeitos adversos nesses locais. Corticoides tópicos não alteram resultados da fototerapia. Há estudos contraditórios em relação a calcipotriol, e uma metanálise não mostrou diferença entre fototerapia isolada ou associada a calcipotriol.

As combinações de Goeckerman e Ingram associam radiação UVB a alcatrão mineral ou antralina. Os resultados pareceram favoráveis, mas o difícil manuseio dos produtos, o tempo gasto com as aplicações e as dificuldades de cobrança e heterogeneidade dos resultados (pois os produtos são manipulados) têm tornado esses esquemas pouco populares. Um estudo avaliou o benefício de derivados do alcatrão em associação com radiação UVB de banda estreita e mostrou melhores resultados com a associação em 12 semanas de tratamento.

Radiação UVB mais tratamento sistêmico A associação de UVB e MTX parece ter bons resultados com a redução da dose utilizada, menos sessões de fototerapia e, assim, menor toxicidade. Os estudos disponíveis são pequenos (26 e 24 pacientes) e abertos, o que prejudica a avaliação de eficácia. Em um dos estudos, houve recaída da doença após a retirada do MTX. Um ECR recente com 40 pacientes demonstrou benefício da associação na maior rapidez de obtenção do escore PASI 75. Entretanto, houve 27,5% de perdas durante o período de estudo (6 meses) e seguimento pós-tratamento (3 meses) (68). Os resultados da associação de radiação UVB e MTX ainda são contraditórios e não permitem a recomendação desse esquema terapêutico. A combinação de radiação UVB e ciclosporina não tem sido estudada amplamente em razão do risco de desenvolvimento de câncer cutâneo não melanoma. O uso em longo prazo não é recomendado. Um estudo avaliou a associação sequencial de ciclosporina e radiação UVB em 30 pacientes com psoríase que receberam tratamento com dose baixa do fármaco por 4 semanas e, em seguida, iniciaram regime de fototerapia. As doses acumuladas de fototerapia foram significativamente menores nesse grupo. Já a associação de UVB com retinoides é a mais estudada e comprovadamente reduz doses de radiação e doses acumuladas da acitretina. Um ECR comparou radiação UVB de banda larga e acitretina versus radiação UVB de banda larga e placebo, e os resultados foram remissão em 74% versus 35% respectivamente. Outro ECR duplo-cego multicêntrico comparou radiação UVB de banda larga e placebo versus radiação UVB de banda larga e acitretina em 82 pacientes com psoríase grave. Houve melhora da doença em 35% versus 79% dos pacientes respectivamente.

A associação com radiação UVB de banda estreita também se mostrou favorável. A associação radiação UVB de banda estreita e acitretina mostrou-se superior aos tratamentos individuais para psoríase pustulosa palmoplantar em uma metanálise que avaliou 23 estudos incluindo 724 pacientes. A associação radiação UVB mais tratamentos sistêmicos também está recomendada para o tratamento da psoríase grave.

Tratamento Sistêmico

Para o tratamento da psoríase moderada a grave podem ser utilizados tratamentos com esquemas de fototerapia, em particular para os casos moderados. Os casos considerados graves correspondem a 20%-30% do total dos portadores de psoríase, para os quais são indicados os fármacos de uso sistêmico incluídos neste Protocolo.

Os fármacos classicamente usados no tratamento sistêmico da psoríase moderada ou grave são o MTX, a acitretina e a ciclosporina. Um estudo com resultados promissores aventou a possibilidade de uso de azitromicina devido à concomitante infecção estreptocócica subclínica. Porém, mais estudos são necessários para que se justifique uma padronização desse tratamento. Na maioria dos estudos, os fármacos sistêmicos, incluindo os biológicos, são comparados a placebo, o que dificulta a interpretação dos resultados e o real benefício adicional de fármacos novos, com menor experiência de uso, altos custos, potencial de imunodepressão e toxicidade. Uma metanálise comparou os fármacos em questão em 16 estudos clínicos randomizados (ECR) duploscegos de cada fármaco versus placebo, totalizando 9.384 pacientes com escore PASI 75 como desfecho primário. Essa metanálise mostrou os seguintes resultados para PASI 75 em 8-16 semanas: 77% para infliximabe, 64% para adalimumabe, 44% para etanercepte 100 mg/semana, 33% para ciclosporina, 30% para etanercepte 50 mg/semana e 24% para efalizumabe. Outra metanálise foi feita com ustequinumabe nas doses de 40 e 90 mg, mostrando resultados favoráveis ao medicamento, porém também comparado com placebo.

Tais estudos ressaltam os bons resultados dos biológicos contra placebo, mas reforçam a necessidade de comparações entre fármacos como fundamental para avaliar seu real benefício na psoríase. Outra metanálise avaliou a eficácia dos tratamentos sistêmicos e fototerapia para psoríase moderada a grave e concluiu que PUVA obteve a maior taxa de boa resposta (73%), seguida de radiação UVB (68%) e de ciclosporina (64%). Nenhum estudo com MTX foi incluído devido a delineamentos inadequados ou má documentação.

A acitretina pertence à classe dos fármacos retinoides derivados da vitamina A que passaram a ser utilizados para o tratamento da psoríase na década de 1980. O mecanismo de ação não está completamente esclarecido, mas acredita-se que aja na modulação da proliferação epidérmica e da reação inflamatória. O efeito desse fármaco sobre a psoríase crônica em placas é modesto e dependente de dose. Há poucos estudos mostrando sua eficácia em monoterapia nesse tipo de psoríase, mas os resultados medidos utilizando o escore PASI 75 variam de 23%-75%, com doses podendo chegar até 70 mg/dia em 12 semanas.

A acitretina pode ser utilizada em todos os tipos de psoríase, mas demonstrou melhores resultados na forma pustulosa (redução do escore PASI 75 de até 84%) e eritrodérmica. Por não ser fármaco imunossupressor, a acitretina é uma boa opção para pacientes HIV positivo com psoríase moderada a grave. Um artigo avaliou dois estudos similares sobre comparação de altas (50 mg/dia) e baixas (25 mg/dia) doses de acitretina e chegou à conclusão de que a menor dose tem eficácia semelhante com 2-3 vezes menos efeitos adversos (alterações laboratoriais, alopécia e rinite). A associação de acitretina à fototerapia (radiação UVB ou PUVA) permite a utilização de menores doses tanto da acicretina como da irradiação, o que reduz a toxicidade e o potencial carcinogênico da fototerapia. O efeito sinérgico está relacionado à redução da camada córnea que permite maior suscetibilidade aos efeitos da fototerapia.

É recomendado iniciar o uso de acitretina duas semanas antes da primeira sessão de fototerapia. Um estudo com 60 pacientes com psoríase grave comparou a eficácia de PUVA em monoterapia ou em associação a acitretina e mostrou melhores resultados com a associação (80% versus 96%); entretanto, houve 25% de perdas durante o seguimento, o que pode comprometer os resultados. Um estudo avaliou o benefício adicional de pioglitazona ao tratamento com acitretina em ECR duplocego com 41 pacientes e mostrou uma tendência para superioridade da associação versus acitretina e placebo; porém, mais estudos são necessários para considerar a recomendação desse esquema de associação.

O MTX foi introduzido como antipsoriásico em 1958 e foi aprovado pela FDA (Food and Drug Administration) em 1972 para o tratamento de psoríase grave recalcitrante antes que ECR tivessem sido realizados. Assim, há poucos estudos robustos avaliando sua eficácia e segurança. As diretrizes internacionais apresentam baseiamse em recomendações de especialistas. O mecanismo de ação exato do fármaco não está totalmente esclarecido. O MTX é estruturalmente um análogo do ácido fólico e, dessa forma, inibe competitivamente a enzima di-hidrofolatorredutase (DHFR), interferindo na síntese do DNA e, consequentemente, na divisão celular. Sua ação na psoríase parece estar baseada mais na atuação como fármaco imunossupressor do que como agente antiproliferativo, como se acreditava anteriormente. Três ensaios clínicos mais recentes avaliaram a eficácia de MTX.

Em 2003, Heydendael e colaboradores  compararam a eficácia e segurança de MTX com ciclosporina num estudo que randomizou 88 pacientes. A eficácia foi medida utilizando o escore PASI 75 em 16 semanas de seguimento e não apresentou diferença significativa entre os grupos (60% e 71% respectivamente). Entretanto um número maior de pacientes (12/44) necessitou suspender o tratamento por efeitos adversos no grupo MTX (hepatotoxicidade). Em 2008, Flytstrom e colaboradores  também compararam MTX com ciclosporina em ECR com 84 pacientes e seguimento de 12 semanas. O desfecho primário foi a média de alteração do escore PASI em relação ao estado basal: 58% para MTX e 72% para ciclosporina (p = 0,0028). Saurat e colaboradores (88) realizaram, em 2008, ECR duplo-cego com 250 pacientes comparando as eficácia e segurança de MTX (n = 110), adalimumabe (n = 108) e placebo (n = 53). As taxas de melhora calculadas, utilizando o escore PASI 75 em 16 semanas, foram de 36%, 80% e 19% respectivamente, com diferença estatisticamente significativa entre todos os grupos, mostrando superioridade de adalimumabe. Entretanto, trata-se de apenas um estudo em que o tempo de seguimento foi curto e a segurança de longo prazo não foi avaliada, sendo insuficiente para estabelecer a superioridade de adalimumabe. Chama atenção a alta resposta do grupo tratado com placebo, o que difere de outros estudos.

O MTX é recomendado como tratamento sistêmico de primeira linha para psoríase, embora não haja estudos robustos que sustentem tal recomendação. Isso ocorre devido ao uso tradicional do medicamento há mais de 50 anos, com bons resultados clínicos. A ciclosporina é um fármaco altamente eficaz e de rápida ação sobre a psoríase. Foi descoberta em 1970, sendo inicialmente utilizada como imunossupressor em pacientes transplantados. Os primeiros resultados na psoríase datam de 1979. O mecanismo de ação baseia-se na indução de imunossupressão pela inibição da enzima calcineurina, que promove a primeira fase de ativação das células T. Dessa forma, ocorre inibição de muitas citocinas inflamatórias, como, por exemplo, interleucina 2 e interferona gama. Em 2008, uma metanálise analisou os principais fármacos utilizados na psoríase moderada a grave em relação à eficácia e tolerabilidade. Foram incluídos ECR com, no mínimo, 50 pacientes. A definição de psoríase moderada a grave foi dada por um escore PASI superior a 7 e o desfecho principal foi eficácia com redução de 75% no escore PASI (PASI 75). Foram analisados 24 ECR totalizando 9.384 pacientes. Desses, 9 estudos avaliaram a ciclosporina, comparando-a com placebo (2), com etretinato (2 com o retinoide substituído pela acitretina), com MTX ou com diferentes doses da própria ciclosporina. Os resultados são heterogêneos, mas indicam relevante benefício com ciclosporina na dose de 1,25-3 mg/kg/dia entre 28%-85% no escore PASI 75 e na dose de 5 mg/kg/ dia entre 60%-97,2%. A ciclosporina foi significativamente superior a placebo, a MTX e a etretinato. Quanto aos efeitos adversos, a suspensão do tratamento ocorreu em 1,2% dos casos/mês, e o registro de efeitos adversos graves, em 2,3% dos casos/mês (40). A comparação entre ciclosporina (2,5 mg/ kg/dia) e micofenolato mofetil (2 g/dia) foi realizada em um ECR aberto com 54 pacientes e mostrou superioridade da ciclosporina em 12 semanas (p = 0,02).

Em relação aos fármacos biológicos, os estudos disponíveis com infliximabe (92-94), adalimumabe, etanercepte e ustequinumabe comprovam efetividade e segurança apenas contra placebo ou em diferentes esquemas do mesmo fármaco na maioria dos casos e em períodos de seguimento curtos incompatíveis com a natureza crônica da doença. Há seguimentos mais prolongados com perda do cegamento e da comparação. Uma metanálise comparou desfecho de qualidade de vida para uso de fármacos biológicos, e os melhores resultados foram com infliximabe e adalimumabe.

Outra questão importante é a falta de evidências que demonstre a superioridade desses fármacos sobre os tratamentos sistêmicos convencionais e também entre os fármacos biológicos utilizados para psoríase moderada a grave. Considerando a ausência de períodos de seguimento suficientes que garantam a segurança em longo prazo e os altos custos, além dos efeitos adversos descritos nos estudos, considera-se prematura a inclusão dos fármacos biológicos na lista de medicamentos para tratamentos rotineiros de psoríase fornecidos pelo Sistema Único de Saúde.

Em resumo, para fins de tratamento, a psoríase pode ser dividida em leve ou moderada (igual ou superior a 19% da superfície corporal ou escore PASI inferior a 12) e grave (igual ou superior a 20% da superfície corporal ou escore PASI igual ou superior a 12). Nos pacientes com psoríase leve ou moderada, o tratamento deve ser iniciado com hidratação da pele associada a uso de corticosteroides tópicos (dexametasona em regiões de pele fina e clobetasol nas demais regiões). Se houver boa resposta terapêutica, pode-se iniciar a regressão do uso do corticosteroide (por exemplo, apenas nos finais de semana) e a manutenção com emolientes/ hidratantes, pomada de alcatrão ou de ácido salicílico. Caso não ocorra melhora, pode-se associar o calcipotriol. Se ainda assim não houver melhora clínica, deve-se considerar fototerapia ou tratamentos sistêmicos na mesma sequência da protocolada para a psoríase grave. Nos pacientes com psoríase grave, deve-se utilizar tratamento tópico (incluindo emolientes) na mesma sequência da protocolada para a psoríase leve ou moderada associado a outras terapêuticas. Inicialmente, se houver disponibilidade de fototerapia, deve-se iniciar radiação UVB de banda estreita ou PUVA. Se a resposta for adequada, mantém-se o tratamento com reavaliações periódicas a cada três meses. Se não houver melhora, recomenda-se iniciar tratamento sistêmico: o MTX é o fármaco de primeira linha e a acitretina, de segunda (pode ser primeira linha no caso de psoríase pustulosa, recomendando-se, assim, o MTX como segunda linha terapêutica).

Caso não ocorra melhora, pode-se utilizar a ciclosporina, que é a terceira linha. A ciclosporina não deve ser usada em associação com fototerapia. Deve-se considerar também o rodízio de tratamentos com o objetivo de minimizar efeitos adversos e doses acumuladas. Os tratamentos são utilizados durante o tempo previsto ou até que se atinjam as doses máximas recomendadas, ou até que ocorram efeitos adversos que precipitem sua suspensão ou até que ocorra remissão da doença. Como a psoríase é uma doença crônica com recidivas e remissões, os tratamentos devem ser alternados com vistas a reduzir efeitos adversos.

Fonte: Portal Ministério da saúde