A notícia se baseia no desfecho primário anteriormente anunciado, que mostrou que até 83% dos adultos alcançaram uma melhoria estatisticamente significativa na MASH (doença hepática gordurosa associada a disfunção metabólica) em comparação com o placebo (18.2%).
- Novos dados sobre o endpoint secundário mostram que até 52.3% dos adultos com fibrose nos estágios F1, F2 e F3 tiveram melhora na fibrose devido ao MASH.1
- Sub-análises adicionais mostram que até 64.5% dos adultos com fibrose nos estágios F2 e F3 (cicatrização moderada a avançada) alcançaram uma melhora na fibrose sem piora da MASH.1
- Os resultados reforçam o potencial da survodutida como um tratamento de melhor qualidade para adultos vivendo com MASH e, com ensaios em andamento sobre obesidade2, podem levar a benefícios clinicamente significativos no sistema cárdio-renal-metabólico.
São Paulo, Brasil, junho de 2024 | A Boehringer Ingelheim anunciou hoje resultados inovadores que mostraram que até 64.5% dos adultos com fibrose nos estágios F2 e F3 (fibrose hepática classificada como moderada ou avançada) alcançaram uma melhora na fibrose sem agravamento da doença hepática gordurosa associada a disfunção metabólica (MASH), versus 25.9% com placebo após 48 semanas de tratamento [diferença de resposta: 38.6% (IC 95% 18.1% – 59.1%), p=0,0005]1. As populações de pacientes F2 e F3 apresentam risco aumentado de desenvolver complicações relacionadas ao fígado.
Os resultados completos dos dados foram apresentados no Congresso da European Association for the Study of the Liver – EASL 2024 (tradução livre: Associação Europeia para o Estudo do Fígado) e publicado simultaneamente no New England Journal of Medicine.¹,4 Os resultados secundários mostram que até 52.3% dos adultos tratados com survodutida (BI 456906) alcançaram uma melhora significativas cicatrizes hepáticas (fibrose) nos estágios F1, F2 e F3 (cicatrizes leves a moderadas ou avançadas), versus 25.8% com placebo após 48 semanas de tratamento [diferença de resposta: 26,5% (IC 95% 8,37 % – 44,66%), p<0,01]. 1
As notícias de hoje seguem dados anunciados no início deste ano, quando o ensaio atingiu seu objetivo primário. 5 Esses resultados demonstraram que até 83,0% dos adultos alcançaram uma melhora estatisticamente significativa do MASH versus placebo (18,2%), reforçando o potencial da survodutida como o melhor tratamento da categoria [diferença de resposta: 64,8% (IC 95% 51,1% – 78,6%), p<0,0001]. 5
Survodutida é um agonista duplo dos receptores de glucagon/GLP-1 com um mecanismo de ação inovador e o primeiro a demonstrar esse nível de benefício na fibrose em um ensaio de Fase II para MASH após 48 semanas de tratamento.5,6 O componente agonista de glucagon da survodutida tem o potencial de aumentar o gasto energético7,8 e tem um impacto direto no fígado, o que pode contribuir para a melhora da fibrose.5 O componente agonista de GLP-1 diminui o apetite enquanto aumenta a sensação de saciedade.6,9
“Estou particularmente entusiasmado com os achados do ensaio de Fase II com a survodutida, que demonstram o potencial do agonismo de glucagon, além do GLP-1, para tanto melhorar a MASH quanto avançar na fibrose,” disse o Dr. Arun Sanyal, M.D., Professor de Medicina, Fisiologia e Patologia Molecular na Escola de Medicina da Virginia Commonwealth University, e principal investigador do ensaio. “Esses dados posicionam a survodutida como um agonista duplo dos receptores de glucagon/GLP-1 líder, que pode ser um divisor de águas para pessoas que vivem com MASH e fibrose clinicamente significativa.”
Uma melhoria foi medida como uma diminuição de pelo menos um estágio na fibrose após 48 semanas de tratamento neste ensaio10. A fibrose é uma medida do avanço da MASH11, uma doença progressiva que afeta mais de 115 milhões de pessoas em todo o mundo12. A MASH é causada por inflamação do fígado que pode levar à fibrose13, e a cicatrização grave do tecido (cirrose) pode aumentar substancialmente o risco de doença hepática em estágio terminal e câncer de fígado14,15. Um transplante de fígado pode ser a única opção de tratamento nesta fase16, o que pode impor uma carga financeira significativa aos sistemas de saúde17. A fibrose hepática geralmente piora lentamente18, e é fácil passar despercebida se a fibrose não for extensa19. A reversão da fibrose hepática é frequentemente desafiadora para estágios avançados de cicatrização e pode não ser possível para cirrose20.
Neste ensaio de Fase II, a survodutida também demonstrou significância em comparação com o placebo para todos os outros desfechos secundários após 48 semanas de tratamento.¹ Os resultados reais do tratamento mostraram que até 87.0% dos adultos alcançaram pelo menos uma redução relativa de 30% na gordura hepática em comparação com 19.7% com placebo, assim como uma redução relativa no conteúdo de gordura hepática de até 64.3% versus com 7.3% com placebo.¹ A mudança absoluta em relação ao início no score de Atividade da Doença Hepática Gordurosa Não Alcoólica (NAS, que é usado para medir melhorias na MASH) nos resultados reais do tratamento foi de -3.3 com a survodutida, em comparação com -0.4% com placebo.¹
“Os resultados inovadores de hoje sobre a fibrose reforçam ainda mais o potencial da survodutida como um tratamento de primeira linha para pessoas que vivem com MASH. Avançaremos rapidamente para os testes de fase III”, disse Carinne Brouillon, Head de Saúde Humana da Boehringer Ingelheim. “Novos tratamentos são urgentemente necessários para a MASH, uma doença conectada com as condições cardiovasculares, renais e metabólicas como a obesidade, e estamos entusiasmados por continuar estas importantes discussões com as autoridades de saúde.”
Survodutida é licenciada para a Boehringer Ingelheim pela Zealand Pharma, sendo a Boehringer a única responsável pelo desenvolvimento e comercialização globalmente. A Zealand possui direito de co-promoção nos países nórdicos.
Neste ensaio, a survodutida demonstrou dados de segurança consistentes com moléculas baseadas em GLP-1, sem novas preocupações com dados de segurança.1 A survodutida recebeu a Designação Fast Track da U.S. Food and Drug Administration (FDA) em 2021,21 e a Agência Europeia de Medicamentos (EMA) concedeu acesso ao esquema ‘Priority Medicine (PRIME)’ para MASH com fibrose em novembro do ano passado22.
A survodutida também está sendo explorada em cinco estudos de Fase III para pessoas com sobrepeso e obesidade,2,23,24 ambos associados à MASH.25Um ensaio adicional de Fase III avaliará se a survodutida auxilia as pessoas que vivem com excesso de peso ou obesidade, com diagnóstico confirmado ou presumido de MASH, a reduzir a gordura hepática e a perder peso. 26
Sobre os dados
O estudo de Fase II da Boehringer Ingelheim em MASH e estágios de fibrose F1-F3 que incluiu duas análises: planejada (dose atribuída na randomização) e real (dose no final do tratamento).¹ Este comunicado de imprensa relata os resultados reais dos dados para os participantes (295 pacientes foram randomizados e 293 receberam pelo menos uma dose de tratamento e foram analisados) em relação aos desfechos primários e secundários. A sub-análise adicional entre pessoas com fibrose F2-F3 foi conduzida entre pacientes com biópsias emparelhadas (223 de 293 pacientes tinham fibrose F2-F3 no início do estudo (76.2%), dos quais 170 tinham biópsias pareadas).¹
Uso da terminologia MASH
O ensaio de Fase II da Boehringer Ingelheim está registrado no clinicaltrials.gov como ‘A Study to Test Safety and Efficacy of BI456906 in Adults With Non-alcoholic Steatohepatitis (NASH) and Fibrosis (F1-F3)’.
Este ensaio foi registrado antes de uma atualização na nomenclatura em 2023 feita por várias sociedades multinacionais de hepatologia, incluindo EASL, AASLD e ALEH27. A recomendação delas foi atualizar a doença hepática gordurosa não alcoólica (NAFLD) para doença hepática gordurosa associada à disfunção metabólica (MASLD) e atualizar a esteato-hepatite não alcoólica (NASH) para esteato-hepatite associada à disfunção metabólica (MASH).²7
Para refletir essas recomendações, a Boehringer Ingelheim adotou o uso de MASH para descrever este ensaio de Fase II.
Sobre a esteato-hepatite associada à disfunção metabólica (MASH)
MASH é uma doença hepática crônica e progressiva causada pelo acúmulo de gordura no fígado¹3,28 e é uma forma mais grave de doença hepática gordurosa associada à disfunção metabólica (MASLD).29 Nos EUA, prevê-se que os casos de MASH aumentem 63% entre 2015 e 2030, de 16,5 milhões para 27 milhões de casos.¹6 MASH é uma doença intimamente associada a doenças cardiovasculares, renais e metabólicas,30,31 e estima-se que 34% das pessoas que vivem com obesidade também tenham MASH.²5
A gravidade da MASH é avaliada usando uma escala que varia de F0 a F4, que mede o nível de fibrose (cicatrização):32
- F0-F1: indica nenhuma ou leve fibrose
- F2-3: indica fibrose moderada ou avançada
- F4: indica cirrose
Sobre o ensaio (NCT04771273)
Este é um ensaio de Fase II, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo para determinação de dose, com 295 participantes que avalia injeções subcutâneas semanais de survodutida em pessoas com MASH e fibrose (F1-F3) entre adultos com e sem diabetes tipo 2.10
O desfecho primário do ensaio é a porcentagem de participantes que alcançam uma melhoria histológica de MASH sem piora da fibrose após 48 semanas de tratamento.10 Uma melhoria histológica de MASH é definida como uma diminuição de ≥2 pontos no Escore de Atividade da Doença Hepática Gordurosa Não Alcoólica (NAS – o score total varia de 0 a 8), incluindo uma diminuição de ≥1 ponto no sub-score de NASH para inflamação lobular ou balonização, e nenhuma aumento no estágio de fibrose.10 O NAS representa a soma dos escores para esteatose (acúmulo de gordura no fígado30), inflamação lobular (células inflamatórias33) e balonização (um tipo de degeneração das células hepáticas35).
As medidas de desfecho secundário incluem:10
- Pelo menos 30% de redução relativa no conteúdo de gordura hepática após 48 semanas de tratamento em comparação com a linha de base
- Mudança absoluta e relativa do conteúdo de gordura hepática desde a linha de base após 48 semanas de tratamento
- Melhoria da fibrose, definida como pelo menos uma diminuição de estágio no estágio de fibrose após 48 semanas de tratamento
- Mudança absoluta desde a linha de base no escore total do NAS após 48 semanas de tratamento
O ensaio consistiu na escalada de dose para grupos de tratamento de 2,4 mg, 4,8 mg e 6,0 mg por até 24 semanas, e manutenção da dose por 24 semanas.10
Sobre a survodutida (BI 456906)
A survodutida é um agonista duplo dos receptores de glucagon/GLP-1 que ativa tanto os receptores de glucagon quanto os de GLP-1, que são cruciais para controlar as funções metabólicas.6
A survodutida é licenciada para a Boehringer Ingelheim pela Zealand Pharma, sendo a Boehringer a única responsável pelo desenvolvimento e comercialização globalmente. A Zealand possui direito de co-promoção nos países nórdicos. A survodutida faz parte do portfólio de pesquisa e desenvolvimento da Boehringer Ingelheim nas áreas de doenças cardiovasculares, renais e metabólicas.
A survodutida recebeu a Designação Fast Track da FDA dos EUA em maio de 2021 para o tratamento de MASH e fibrose21, e foi aceita no esquema PRIME da EMA em novembro de 2023.²2
A Boehringer também estudou a survodutida em um ensaio de Fase I em duas partes entre pessoas com cirrose (F4) e vários graus de disfunção hepática36. O objetivo da Parte 1 foi descobrir se a cirrose (F4) e os diferentes graus de disfunção hepática influenciam como a survodutida é absorvida pelo corpo, e o objetivo da Parte 2 foi descobrir se ter cirrose (F4) e diferentes graus de disfunção hepática influenciam como pessoas com sobrepeso e obesidade toleram o tratamento com survodutida por 28 semanas.³6
A survodutida também está sendo avaliada em cinco estudos de Fase III para pessoas com sobrepeso e obesidade.²,²3,²4 SYNCHRONIZE-1 e SYNCHRONIZE-2 incluem subpopulações de pacientes com comorbidades, sem e com diabetes tipo 2, respectivamente.² SYNCHRONIZE-CVOT inclui uma subpopulação de pacientes com doença cardiovascular, doença renal crônica ou com fatores de risco para doença cardiovascular.² SYNCHRONIZE-JP no Japão e SYNCHRONIZE-CN na China estão explorando a survodutida para subpopulações de pessoas com obesidade.²3,²4 SYNCHRONIZE-JP explora a mudança relativa na gordura hepática desde a linha de base até a semana 76 quando tratada com survodutida em comparação com placebo, como um desfecho secundário chave.²4
Um ensaio adicional de Fase III denominado SYNCHRONIZE-MASLD está avaliando se a survodutida ajuda pessoas que vivem com sobrepeso ou obesidade, com diagnóstico confirmado ou presumido de MASH, a reduzir a gordura hepática e a perda de peso.26 O ensaio duplo-cego de 48 semanas, controlado por placebo, iniciou as inscrições em março deste ano. 26
Referências:
1 Sanyal, Arun J. “Glucagon and GLP-1 receptor dual agonist survodutide improved liver histology in people with MASH and fibrosis: Results from a randomized, double-blind, placebo-controlled phase 2 trial”. Oral presentation at European Association for the Study of the Liver Congress, Milan, Italy. 7June 2024. Abstract #LB117, presentation #GS-006.
2 “Phase III studies to investigate survodutide for people living with obesity and overweight, with and without diabetes, cardiovascular disease and chronic kidney disease.” Boehringer Ingelheim. www.boehringer-ingelheim.com/
3 Sanyal, Arun J., et al. “Prospective Study of Outcomes in Adults with Nonalcoholic Fatty Liver Disease.” The New England Journal of Medicine. Vol. 385, no. 17, 2021, pp. 1559-1569. doi: 10.1056/NEJMoa2029349
4 Sanyal, Arun J., et al. “A Phase 2 Randomized Trial of Survodutide in MASH and Fibrosis.” The New England Journal of Medicine. June 2024. doi: 10.1056/NEJMoa2401755
5 Top-line Results From A Study to Test Efficacy of BI456906 in Adults With Non-alcoholic Steatohepatitis (NASH) and Fibrosis (F1-F3).” Boehringer Ingelheim. Data on file
6 Zimmerman, Tina, et al. “BI 456906: Discovery and preclinical pharmacology of a novel GCGR/GLP-1R dual agonist with robust anti-obesity efficacy.” Molecular Metabolism. Vol. 66, Dec. 2022, p. 101633. doi: 10.1016/j.molmet.2022.101633.
7 Tan, Tricia M., et al. “Coadministration of glucagon-like peptide-1 during glucagon infusion in humans results in increased energy expenditure and amelioration of hyperglycemia.” Diabetes. Vol. 62, no. 4, Mar. 2013, pp. 1131-36. doi: 10.2337/db12-0797
8 Salem, V., et al. “Glucagon increases energy expenditure independently of brown adipose tissue activation in humans.” Diabetes, Obesity and Metabolism. Vol. 18, no. 1, Nov. 2015, pp. 72-81. doi: 10.1111/dom.12585.
9 Shah, Meera, and Adrian Vella. “Effects of GLP-1 on appetite and weight.” Reviews in Endocrine and Metabolic Disorders. Vol. 15, no. 3, May 2014, pp. 181 – 87. doi: 10.1007/s11154-014-9289-5.
10 “A Study to Test Efficacy of BI456906 in Adults With Non-alcoholic Steatohepatitis (NASH) and Fibrosis (F1-F3).” ClinicalTrials.gov. classic.clinicaltrials.gov/
11 Stål. Per. “Liver fibrosis in non-alcoholic fatty liver disease – diagnostic challenge with prognostic significance.” World Journal of Gastroenterology. Vol. 21, no. 39, Jan. 2015, p. 11077. doi: 10.3748/wjg.v21.i39.11077
12 “International NASH Day June 10, 2021.” Global Liver Institute. June 2021. https://ecpc.org/wp-content/
13 Ramai, Daryl, et al. “Progressive Liver Fibrosis in Non-Alcoholic Fatty Liver Disease.” Cells. Vol. 10, no. 12, Dec. 2021, p. 3401. doi: 10.3390/cells10123401.
14 Dyson, Jessica, et al. “Hepatocellular cancer: The impact of obesity, type 2 diabetes and a multidisciplinary team.” Journal of Hepatology. Vol. 60, no. 1, Jan. 2014, pp. 110–17. doi: 10.1016/j.jhep.2013.08.011.
15 Adams, Leon A., et al. “Non-alcoholic fatty liver disease and its relationship with cardiovascular disease and other extrahepatic diseases.” Gut. Vol. 66, no. 6, Mar. 2017, pp.1138-53. doi: 10.1136/gutjnl-2017-313884
16 Estes. Chris, et al. “Modelling the epidemic of nonalcoholic fatty liver disease demonstrates an exponential increase in burden of disease.” Hepatology. Vol 67, no. 1, Dec. 2017, pp. 123-33. doi: 10.1002/hep.29466.
17 Khalil, Amjad, et al. “New Developments and Challenges in Liver Transplantation.” Journal of Clinical Medicine. Vol 12, no. 17, Aug. 2023, pp 5586. doi: 10.3390/jcm12175586.
18 Kumar, Rahul, et al. “A practical clinical approach to liver fibrosis.” Singapore Medical Journal. Vol. 59, no. 12, Dec. 2018, pp 628-633. doi: 10.11622/smedj.2018145. PMID: 30631885; PMCID: PMC6301869.
19 Pinzani, Massimo, et al. “Fibrosis in chronic liver diseases: diagnosis and management.” Journal of Hepatology. Vol. 42, no. 1, April 2005, S22-36. doi: 10.1016/j.jhep.2004.12.008
20 Zhang, Chun-Ye, et al. “Treatment of liver fibrosis: Past, current, and future.” World Journal of Hepatology. Vol. 15, no. 6, June 2023, pp. 755-74. doi: 10.4254/wjh.v15.i6.755.
21 “Boehringer Ingelheim and Zealand Pharma Received FDA Fast Track Designation for Investigational Treatment for NASH.” Boehringer Ingelheim. www.boehringer-ingelheim.com/
22 “List of medicines currently in PRIME scheme.” European Medicines Agency. December 2023. www.ema.europa.eu/en/
23 “A Study to Test Whether BI 456906 Helps Chinese People Living With Overweight or Obesity to Lose Weight.” Clinicaltrials.gov. clinicaltrials.gov/study/
24 “A Study to Test Whether BI 456906 Helps Japanese People Living With Obesity Disease (SYNCHRONIZE™JP).” Clinicaltrials.gov. clinicaltrials.gov/study/
25 Quek, Jingxuan, et al. ”Global prevalence of non-alcoholic fatty liver disease and non-alcoholic steatohepatitis in the overweight and obese population: a systematic review and meta-analysis.” The Lancet Gastroenterology & Hepatology. Vol. 8, no. 1, Jan. 2023, pp. 20-30. https://doi.org/10.1016/S2468-
26 “A Study to Test Whether Survodutide Helps People Living With Obesity or Overweight and With a Confirmed or Presumed Liver Disease Called Non-alcoholic Steatohepatitis (NASH) to Reduce Liver Fat and to Lose Weight”. Clinicaltrials.gov. https://clinicaltrials.gov/
27 Multinational liver societies announce new “Fatty” liver disease nomenclature that is affirmative and non-stigmatizing.” EASL. easl.eu/news/new_fatty_liver_
28 “Nonalcoholic Fatty Liver Disease (NALFD) and NASH.” National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases. www.niddk.nih.gov/health-
29 “Nonalcoholic steatohepatitis (NASH): Symptoms & complications (2023).” American Liver Foundation. liverfoundation.org/liver-
30 Musso, Giovanni, et al. “Association of non-alcoholic fatty liver disease with chronic kidney disease: a systematic review and meta-analysis.” PLoS Medicine. Vol. 11, no. 7, July 2014, p. E1001680. doi: 10.1371/journal.pmed.1001680.
31 Schnell. Oliver, et al. “CVOT Summit Report 2023: new cardiovascular, kidney, and metabolic outcomes.” Cardiovascular Diabetology. Vol. 23, no. 1, Mar. 2024. doi: 10.1186/s12933-024-02180-8.
32 Kleiner, David E., et al. “Nonalcoholic Steatohepatitis Clinical Research Network. Design and validation of a histological scoring system for nonalcoholic fatty liver disease.” Hepatology. Vol. 41, no. 6, June 2005, pp. 1313-21. doi: 10.1002/hep.20701.
33 “Non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD).” NHS. www.nhs.uk/conditions/non-
34 Vanderbeck, Scott, et al. “Automatic quantification of lobular inflammation and hepatocyte ballooning in nonalcoholic fatty liver disease liver biopsies.” Human Pathology. Vol. 46, no. 5, May 2015, pp. 767-75. doi: 10.1016/j.humpath.2015.01.019.
35 Caldwell, Stephan, et al. “Hepatocellular ballooning in NASH.” Journal of Hepatology. Vol. 53, no. 4, Oct. 2010, pp 719-23. doi: 10.1016/j.jhep.2010.04.031.
36 “A Study to (1) Compare How BI 456906 is Taken up in the Body of Healthy People and People With Liver Problems and (2) Find Out How People With Overweight and Obesity, With and Without Liver Problems, Tolerate Different Doses of BI 456906.” Clinicaltrials.gov. clinicaltrials.gov/study/
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p style=”text-align: justify;”>Documento destinado a público geral, aprovado sob o código MPR-BR-102629
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