Raquitismo e osteomalácia

O raquitismo e a osteomalácia são doenças caracterizadas pelo defeito de mineralização do osso. A osteomalácia ocorre por defeito na mineralização da matriz óssea, se apresenta na vida adulta e é uma das causas de baixa densidade mineral óssea; raquitismo é o defeito de mineralização das cartilagens de crescimento na criança e se apresenta com retardo no crescimento e deformidades esqueléticas. O defeito na mineralização óssea que caracteriza a patogênese dessas duas doenças pode ocorrer por várias razões:

• Alteração na produção do osteoide;
• falta dos substratos (cálcio ou fósforo);
• carência nutricional;
• deficiência ou incapacidade de absorver, metabolizar ou utilizar a vitamina D;
• tubulopatia perdedora de fósforo;
• deficiência da enzima fosfatase alcalina (hipofosfatasia);
• alteração no pH do osso (nas acidoses metabólicas);
• ou presença de substâncias inibidoras da mineralização (como bisfosfonados, alumínio e flúor).

A deficiência de vitamina D é uma das principais causas tanto de raquitismo como de osteomalácia. Essa vitamina normalmente é sintetizada na pele humana exposta a raios ultravioleta B (UVB) e é transformada no fígado em 25-hidroxivitamina D, que é a forma mais abundante da vitamina e é medida como seu marcador de suficiência. No rim, sob controle mais estrito, é sintetizada a forma mais ativa dessa vitamina, a 25-dihidroxivitamina D.

Uma das principais causas de raquitismo é a hipofosfatemia, que pode ocorrer por perda tubular de fosfato secundária ao excesso de hormônio da paratireoide (PTH) ou não. Essa alteração pode ocorrer como parte da síndrome de Fanconi, na qual há defeito tubular proximal, tendo o mieloma múltiplo como causa mais comum em adultos. Outra causa são as tubulopatias perdedoras de fósforo primárias, que podem ser herdadas ou adquiridas. O raquitismo pode ser classificado em hipocalcêmico ou hipofosfatêmico. Esses dois subtipos apresentam etiopatogenia e características clínicas e laboratoriais diferentes. No entanto, em ambos há hipofosfatemia. As causas mais comuns de raquitismo hipocalcêmico são a deficiência de vitamina D ou resistência à sua ação, enquanto que o raquitismo hipofosfatêmico é mais comumente causado por perda renal de fosfato.

As causas de raquitismo também podem ser divididas em carenciais (que compreendem a exposição solar inadequada ou a ingestão inadequada de vitamina D, cálcio ou fósforo), dependentes de vitamina D (sendo o tipo I secundário a um defeito genético que diminui a hidroxilação renal da vitamina D e o tipo II secundário a um defeito genético no receptor de vitamina D) e resistentes à vitamina D (decorrentes de perda renal de fosfato). Outras causas mais raras de raquitismo são secundárias a tumores e doenças que cursam com má-absorção intestinal. O uso de alguns medicamentos também pode causar raquitismo, como diuréticos de alça, glicocorticoides, anticonvulsivantes e produtos à base de alumínio. Nos casos hereditários, diversas doenças já foram descritas como causadoras do raquitismo hipofosfatêmico, podendo cursar com um aumento da atividade do fator de crescimento do fibroblasto 23 (raquitismo hipofosfatêmico ligado ao cromossomo X, raquitismo hipofosfatêmico autossômico dominante e raquitismo hipofosfatêmico autossômico recessivo) ou com defeitos nos canais de reabsorção de fósforo dependente de sódio (raquitismo hipofosfatêmico com hipercalciúria hereditário). Dessas, a mais comum é o raquitismo hipofosfatêmico ligado ao cromossomo X.

Em relação à osteomalácia, a sua causa mais comum é a deficiência de vitamina D, que pode ser secundária a uma alteração em qualquer um dos passos do seu metabolismo ou ação. No nosso meio, ocorre mais frequentemente por deficiência dietética e de exposição solar, mas também pode ser causada por má absorção intestinal, insuficiência renal crônica ou resistência à sua ação. Os níveis séricos de 25-hidroxivitamina D, tanto em adultos jovens quanto em idosos, variam conforme a região geográfica, dependendo da latitude, sendo mais adequados perto da linha do Equador. Essas concentrações também variam conforme a estação do ano. Estudos brasileiros mostraram que a prevalência de hipovitaminose D também varia conforme a população estudada, havendo estudos que não encontraram deficiência de vitamina D no Nordeste e em São Paulo e estudos que mostraram uma prevalência de 78% em pacientes internados em equipes de medicina interna e de 85% em pacientes idosos moradores de lares no Rio Grande do Sul .

Um estudo de uma coorte de adultos em São Paulo mostrou pico de vitamina D no outono e nadir na primavera, refletindo a insolação UV do mês anterior. Também em São Paulo, a prevalência de hipovitaminose D foi alta em idosos, ambulatoriais ou internados. Mais recentemente, um estudo realizado em Belo Horizonte mostrou prevalência de 42,4% de hipovitaminose D em pacientes ambulatoriais. A identificação de fatores de risco e da doença em seu estágio inicial e o encaminhamento ágil e adequado para o atendimento especializado dão à Atenção Básica um caráter essencial para um melhor resultado terapêutico e prognóstico dos casos.

Diagnóstico clínico

O raquitismo pode apresentar-se como baixa estatura ou diminuição da velocidade de crescimento. Além disso, tem como característica a presença de deformidades esqueléticas que mais comumente atingem as partes do esqueleto com o crescimento mais rápido: antebraço distal, joelhos e junções costocondrais. Os sinais típicos de raquitismo em geral são encontrados em quadros mais avançados e incluem atraso no fechamento das fontanelas; craniotabes; rosário raquítico, isto é, aumento das articulações costocondrais; sulcos de Harrison, que são causados pela tração dos músculos diafragmáticos nas costelas; aumento do punho e curvatura distal no rádio e ulna; curvatura progressiva do fêmur e da tíbia. Essas alterações dependem da idade, sendo mais comuns as alterações em membros inferiores em crianças que já iniciaram a deambular. Outras alterações encontradas no raquitismo são mais específicas de algumas das suas causas.

Nos pacientes com raquitismo hipocalcêmico, pode ser encontrada hipoplasia do esmalte dentário, convulsões neonatais, diminuição do tônus muscular e aumento de infecções. No raquitismo hipofosfatêmico, ocorrem mais comumente abscessos dentários. Nos pacientes com raquitismo dependente de vitamina D tipo II, frequentemente se observa alopecia. A osteomalácia pode ser assintomática. Quando sintomática, apresenta-se com sintomas inespecíficos como dor óssea difusa e fraqueza muscular. A dor óssea é geralmente mais pronunciada na coluna lombar, pelve e extremidades inferiores, onde podem ocorrer fraturas com trauma mínimo. Um sinal clínico importante é dor à palpação desses locais. A fraqueza muscular caracteristicamente é proximal e associada com hipotonia, atrofia e desconforto à movimentação. Deformidades esqueléticas são raras em adultos, porém podem ocorrer em pacientes com osteomalácia de longa duração.

Diagnóstico Laboratorial

A avaliação dos pacientes com raquitismo deve incluir a dosagem da fosfatase alcalina sérica. Usualmente esse exame apresenta-se com valores muito acima da referência para idade e, além disso, é um exame útil para o acompanhamento da atividade da doença. Outros exames dependem da causa do raquitismo. Os pacientes com raquitismo geralmente apresentam hipofosfatemia, porém o nível sérico de cálcio é normal nos pacientes com raquitismo hipofosfatêmico. Já nos pacientes com raquitismo hipocalcêmico, o cálcio sérico é baixo ou próximo ao limite inferior do normal. Os níveis séricos do PTH tende a estar elevados no raquitismo hipocalcêmico e normal no raquitismo hipofosfatêmico. Os níveis séricos de 25-hidroxivitamina D estarão baixos se a causa do raquitismo for deficiência de vitamina D (o valor de referência varia conforme a técnica utilizada para a medida, mas valores acima de 75 nmol/L ou 30 ng/mL são considerados como necessários para maximizar os efeitos benéficos da vitamina D na saúde).

Outros exames relevantes para avaliar a causa de raquitismo são a dosagem de creatinina sérica, pressão parcial de CO2 e enzimas hepáticas, para exclusão de doença renal ou hepática como causas do raquitismo. Os casos de raquitismo dependente de vitamina D idealmente devem ser encaminhados para serviços especializados com endocrinologistas para diagnóstico e tratamento adequados. Do mesmo modo, as alterações laboratoriais da osteomalácia são dependentes da sua causa (Quadro 1). No diagnóstico, em geral, algum dos seguintes exames laboratoriais encontra-se alterado: dosagem sérica de cálcio, fósforo, PTH, 25-hidroxivitamina D e fosfatase alcalina, no soro, excreção urinária de fósforo e cálcio.

Para o diagnóstico das formas de raquitismo ou osteomalácia secundárias à perda renal de fósforo, é importante o cálculo da taxa de reabsorção tubular de fósforo (TRP) que é feita pela aplicação da seguinte fórmula:

TRP: (1 – fração de excreção de fósforo) x 100 = (1 – Pu x Creatp/Pp x Creatu) x 100, em que Pu é concentração de fósforo urinário, Creatp é concentração de creatinina plasmática, Pp é a concentração de fósforo plasmática, e Creatu é a concentração de creatinina urinária. A fosfatúria é considerada aumentada, isto é, hiperfosfatúria, quando a TRP está acima de 85% em pacientes com hipofosfatemia .

A hipofosfatemia renal é diagnosticada quando o nível sérico do PTH é normal, em paciente hipofosfatêmico com hiperfosfatúria. Em um estudo retrospectivo com 17 pacientes com osteomalácia comprovada em biópsia óssea, as anormalidades laboratoriais encontradas foram as seguintes: fosfatase alcalina elevada em 94% dos pacientes, hipocalcemia ou hipofosfatemia em 47% (os dois abaixo do valor de referência em 12%), hipocalciúria em 18%, baixos níveis séricos de 25-hidroxivitamina D em 29% e PTH elevado em 41%. Todos os pacientes apresentavam pelo menos duas das seguintes alterações: hipocalcemia, hipofosfatemia, elevação da fosfatase alcalina ou alteração radiológica sugestiva de osteomalácia. Portanto, a avaliação laboratorial de pacientes com suspeita de osteomalácia deve ser iniciada com a solicitação dos exames supracitados. Para determinação de sua causa, os padrões descritos no Quadro 1 devem ser conhecidos. Se houver suspeita de deficiência de vitamina D, pode-se tentar um teste terapêutico com vitamina D.

Diagnóstico radiológico

As alterações radiológicas decorrentes do raquitismo são mais bem visualizadas nas placas de crescimento dos ossos com crescimento rápido, isto é, na ulna distal e nas metáfises dos joelhos. Os sinais iniciais são o alargamento das epífises ósseas e a perda da definição da zona entre a epífise e a metáfise. Com a progressão da doença podem aparecer outros sinais como escavações, cistos e desorganização da placa de crescimento. Outras alterações são diminuição do padrão trabecular, osteopenia e corticais finas. Em quadros graves, podem ser encontradas fraturas patológicas e pseudofraturas de Looser, que são linhas radioluscentes, de 2-5 mm de largura, com bordas escleróticas, bilaterais e perpendiculares à margem cortical do osso.

A osteomalácia pode apresentar-se com baixa densidade mineral óssea. Um achado comum, porém não muito específico, é o adelgaçamento da cortical do osso. Achados radiológicos mais específicos são as alterações em corpos vertebrais e as pseudofraturas de Looser, que são o achado radiológico mais característico da osteomalácia e são mais frequentemente encontradas no colo femoral, mas também podem ser encontradas em outros ossos. Essa alteração foi encontrada em 18% dos pacientes em um estudo com 17 pacientes diagnosticados a partir de biópsia óssea. Os corpos vertebrais apresentam-se com perda da trabeculação óssea e consequente aparência de uma radiografia de baixa qualidade. Com o avanço da doença, as vértebras parecem grandes e biconvexas.

Diagnóstico histopatológico

O exame padrão-ouro para o diagnóstico de osteomalácia é análise histológica do osso, com marcação por tetraciclina. Esses antibióticos são depositados como uma banda no local de mineralização e, como são fluorescentes, podem ser vistos no microscópio. Pode-se então medir a distância entre duas bandas de tetraciclina e estimar a taxa de crescimento do osso. O valor normal é de 1 microm/dia. Para o diagnóstico, deve estar presente a diminuição da distância entre as bandas de tetraciclina e o aumento importante do osteoide (matriz não mineralizada). Apesar de ser considerado padrão-ouro, a avaliação histológica é raramente empregada em função de ser um exame invasivo e de o diagnóstico poder ser feito com base em critérios clínicos, laboratoriais e radiológicos. O raquitismo é caracterizado por alterações na placa epifisária de crescimento, a qual apresenta zona de hipertrofia alongada e desorganização da arquitetura das colunas celulares. Além disso, a calcificação é retardada ou ausente, a vascularização é irregular através de canais defeituosos e a camada esponjosa das metáfises mostra barras de cartilagem não calcificadas.

Tratamento

O tratamento do raquitismo por deficiência de vitamina D deve ser feito com a suplementação dessa vitamina. Além disso, doses adequadas de cálcio e exposição solar devem ser orientadas. Suplementação de vitamina D está recomendada para crianças a partir de 1-2 meses de vida até a adolescência (400 UI por dia) para prevenção da deficiência vitamínica. Em regiões onde a ingesta de cálcio é insuficiente, a suplementação da dieta com esse elemento também já se demonstrou eficaz em diminuir achados radiológicos compatíveis com raquitismo. O tratamento do raquitismo já foi investigado em ensaios clínicos randomizados (ECRs). Um ECR aberto com 42 crianças na Turquia comparou cálcio, vitamina D ou a combinação dos dois medicamentos para o tratamento do raquitismo secundário à deficiência de vitamina D. Nesse estudo, a combinação de tratamentos alcançou desfechos bioquímicos, isto é, níveis séricos de cálcio e fosfatase alcalina, melhores que os dois tratamentos separados.

Apesar da conclusão dos autores ser de que o tratamento combinado é melhor que os dois tratamentos separados, os grupos randomizados para somente cálcio ou somente vitamina D apresentaram uma melhora nos níveis de fosfatase alcalina e nas alterações radiológicas em comparação com o início do estudo, e essa diferença foi similar quando todos os grupos foram comparados. Um estudo mais recente, realizado na Índia, com desfecho semelhante (ECR comparando uso de cálcio, vitamina D ou a combinação de ambos), apresentou resultados semelhantes. Outro ECR, duplo cego, em crianças na Nigéria, que incluiu 123 crianças com raquitismo, também comparou o tratamento com vitamina D, cálcio ou a combinação de ambos. Nesse estudo, as crianças que receberam cálcio e tratamento combinado apresentaram melhores desfechos, isto é, elevação do nível sérico de cálcio e queda no nível sérico de fosfatase alcalina, quando comparadas com o grupo que recebeu apenas vitamina D, demonstrando que a ingestão de cálcio é parte importante do tratamento. Esse mesmo grupo de pesquisadores avaliou se a adição de vitamina D (50.000 UI por mês) em crianças com raquitismo já em uso de cálcio (aproximadamente 938 mg duas vezes por dia) melhorava desfechos radiológicos e laboratoriais.

A adição de vitamina D à reposição de cálcio demonstrou uma tendência de melhora do desfecho primário (67% no grupo randomizado para vitamina D vs. 44% no grupo placebo, P = 0,06) (27). Um ECR testou o uso de paricalcitol em pacientes com raquitismo hipofosfatêmico ligado ao cromossomo X. Nesse estudo foram randomizados 33 pacientes para uso de paricalcitol ou placebo pelo período de 1 ano e avaliados exames laboratoriais depois desse período. No grupo tratamento ativo houve uma diminuição da área sob a curva do PTH em 17%, e no grupo placebo essa medida aumentou 20% (desfecho primário do estudo). Outros exames laboratoriais também demonstraram melhora quando comparados os grupos tratamento ativo e placebo: aumento do fósforo sérico e diminuição da fosfatase alcalina. Apesar desses resultados, o uso de paricalcitol nesse cenário clínico ainda carece de estudos com os seguintes desfechos clínicos: fraturas, deformidades ósseas, altura final em crianças, sendo, portanto, não recomendado neste PCDT.

A maioria dos estudos existentes sobre o uso do calcitriol no raquitismo dependente de vitamina D tipo I e tipo II são séries de casos. Nos pacientes com raquitismo dependente da vitamina D tipo II, a resposta ao tratamento é menos previsível, uma vez que depende do grau de defeito no receptor. Da mesma forma, o tratamento dos raquitismos hipofosfatêmicos é fundamentado, igualmente, em série de casos e entendimento fisiopatológico. Esses pacientes devem ser tratados com suplementação de fósforo e calcitriol (caso não respondam a vitamina D e cálcio), a não ser nos casos de raquitismo hipofosfatêmico com hipercalciúria (acima de 4 mg/kg de peso em urina coletada em 24 horas) hereditário, nos quais se recomenda não usar calcitriol, pois pacientes com essa condição apresentam um nível elevado de 1,25-dihidróxivitamina D. No caso da osteomalácia, o primeiro objetivo do tratamento é a correção da sua causa básica, quando possível. Além disso, devem ser corrigidos os distúrbios decorrentes (hipocalcemia, hipofosfatemia).

O tratamento, tanto da causa quanto das alterações do metabolismo ósseo decorrente, irá variar conforme o mecanismo de desenvolvimento da osteomalácia. Como no raquitismo, na deficiência de vitamina D a suplementação deve ser feita com vitamina D e não com calcitriol. Diversos estudos têm proposto esquemas diferentes de doses e o aspecto mais importante parece ser a dose cumulativa e não a sua frequência. Um ECR que comparou três posologias diferentes em mulheres idosas com fratura de quadril prévia (1.500 UI por dia, 10.500 UI por semana e 45.000 UI por mês) demonstrou que os três grupos de tratamento apresentaram aumento dos níveis séricos de 25-hidroxivitamina D semelhantes. Outros esquemas propostos são o uso de dose de ataque de vitamina D (50.000 UI por semana por 6 a 8 semanas), seguida de dose de manutenção de 800 a 1.000 UI por dia e até o uso de 100.000 UI a cada 3 meses. Estudos têm abordado este tema. Mondal et al. avaliaram 61 crianças com raquitismo carencial utilizando dois esquemas diferentes de reposição de vitamina D: 60.000 UI, via oral, uma vez por semana, por 4 semanas ou 600.000 UI, intramuscular, em dose única.

Não foram observadas diferenças em parâmetros radiológicos ou laboratoriais entre os dois grupos (34). Um segundo estudo, publicado por Mittal et al., comparou doses únicas e diárias de 300.000 UI e 600.000 UI em 76 crianças com raquitismo clínico e radiológico. Depois de 3 meses, os dois grupos apresentavam desfechos clínicos, laboratoriais e radiológicos semelhantes. Além disso, a maioria dos pacientes em ambos os grupos (62,5% e 64,3%) permaneceu com níveis séricos de vitamina D < 20 ng/mL. Diversos estudos têm demonstrado que esse tratamento corrige as alterações do metabolismo ósseo e melhora os sintomas e a força muscular. Além disso, estudos recentes têm demonstrado redução do número de quedas, que são um fator de risco importante para fraturas. Existem evidências que a suplementação de vitamina D pode ter também outros benefícios, como melhora em eventos cardiovasculares e até redução da mortalidade. Pacientes com deficiência de vitamina D, como os pacientes com raquitismo, também devem ter aporte adequado de cálcio.

Dessa forma, pacientes com diagnóstico de raquitismo ou osteomalácia secundários à deficiência de vitamina D e cálcio de etiologia carencial devem ser tratados com vitamina D e cálcio. Pacientes com raquitismo hipofosfatêmico hipercalciúrico devem receber somente fósforo, enquanto que nos casos de raquitismo associado a neoplasias, o tratamento é o da doença básica. Somente os pacientes com etiologia carencial e com alguma das situações citadas nos critérios de inclusão é que deverão receber calcitriol.

Fonte: Portal Saúde