Um inibidor de JAK1 em pesquisa foi efetivo e razoavelmente seguro no tratamento de pacientes com doença de Crohn refratária em um ensaio de dose intermediária, um pesquisador relatado aqui.
O tratamento com o medicamento oral ABT-494 da AbbVie, agora apelidado de upadacitinib, durante 16 semanas produziu taxas de remissão clínica de até 27% dependendo da dose, em comparação com 11% em um grupo de placebo, disse William Sandborn, MD, da Universidade da Califórnia San Diego, durante uma sessão de desaceleração tardia na Semana da Doença Digestiva.
Outros achados de eficácia com a droga incluíram:
- Remissão endoscópica: 8% -22% versus 0% com placebo
- Resposta clínica: 44% -61% versus 32% com placebo
- Melhoria endoscópica de pelo menos 50% a partir da linha de base: 13% -33% versus 3% com placebo
- CR70: 44% -64% contra 35% com placebo
- CDAI <150: 20% -39% contra 16% com placebo
Em cada caso, as taxas mais elevadas foram significativamente superiores aos resultados do grupo placebo. Em geral, as doses na parte superior do intervalo testado – cinco doses totais, de 3 mg duas vezes ao dia para 24 mg duas vezes por dia – foram mais eficazes, embora a dose mais alta nem sempre tenha sido a mais eficaz.
Em uma entrevista com a MedPage Today , monitorada pelos representantes da AbbVie, Sandborn demitiu-se quando perguntou qual a dose deve ser testada nos estudos planejados de fase III, dizendo que os detalhes ainda estavam sendo elaborados. Por um lado, disse um funcionário da Abbara, uma nova formulação diária deve ser avaliada nestes ensaios.
Os eventos adversos graves foram significativamente maiores em alguns dos grupos ABT-494: até 28% (com 12 mg duas vezes ao dia) versus 5% do grupo placebo. Mas os eventos adversos que levaram à descontinuação foram mais uniformes, ocorrendo em 14% do grupo placebo em comparação com 3% -25% dos grupos de fármacos ativos.
“Não vimos surpresas de uma perspectiva de segurança”, disse Sandborn aos participantes durante sua apresentação. Alguns biomarcadores de laboratório mostraram anormalidades possivelmente sugerindo “efeitos fora do alvo” no JAK2, observou.
No total, 220 pacientes foram matriculados no ensaio de terapia de indução de fase II, com 82% completando 16 semanas de terapia. Os pacientes com esteróides inicialmente permaneceram neles, mas foram diminuídos para zero da semana 2 a 12 do tratamento. Não foram permitidos outros imunossupressores.
Os pacientes tiveram escores de CDAI de 220-450 na linha de base, com freqüência diária de líquido ou fezes moles de pelo menos 2,5 ou diariamente pontuação abdominal de pelo menos 2,0. Além disso, os pacientes apresentaram pontuação endoscópica simplificada para doença de Crohn de pelo menos 6 (ou pelo menos 4 para aqueles com doença ileal isolada). E, finalmente, os pacientes tiveram que ser encontrados não respondentes ou intolerantes a um inibidor do fator de necrose tumoral para serem matriculados. Cerca de dois terços da amostra falharam pelo menos dois inibidores de TNF.
Sandborn disse que este era “o grupo mais refratário já recrutado” para um julgamento da doença de Crohn.
Durante a entrevista, ele passou bastante tempo discutindo os parâmetros adequados para ensaios de drogas nesta doença. Ele observou que os resultados abordados no instrumento CDAI (Índice de atividade de doença de Crohn) geralmente corresponderam mal com achados endoscópicos.
Em consequência – e porque a FDA reconheceu o problema e pediu – o teste definiu a remissão clínica com base nos escores de dor e na frequência de fezes líquidas / moles. Em particular, para ser considerado em remissão, os pacientes tiveram uma freqüência de fezes não superior a 1,5 por dia e um índice de dor abdominal não superior a 1,0 na semana 16, sem piora da linha de base em qualquer das medidas.
Sandborn disse à MedPage Today que esses pontos de corte continuam sendo um trabalho em andamento. O moderador da sessão Curtis Wray, MD, da UT Health em Houston, que não estava envolvido com o julgamento, concordou que seria importante continuar avaliando exatamente como os pontos finais são definidos.
Embora apenas os resultados de 16 semanas tenham sido relatados na DDW, Sandborn disse que o estudo incluiu uma fase de extensão a ser analisada e apresentada posteriormente, em que os pacientes, incluindo aqueles inicialmente no grupo placebo, foram re-randomizados para os cinco grupos de dosagem ABT-494 para um 36 semanas adicionais de tratamento. As avaliações finais devem ser realizadas no tratamento da semana 60.
Wray disse à MedPage Today que os dados fazem ABT-494 e inibidores de JAK1 em geral, parecem drogas promissoras para a doença de Crohn. Ele observou que o desejo entre os médicos para novas terapias foi evidente na sessão de desaceleração tardia – durante a apresentação de Sandborn e outra sobre um novo agente biológico (risankizumab, que também mostrou bons resultados em um pequeno julgamento), os membros da audiência se alinharam Faça perguntas, e muitos na audiência tiraram fotos de slides em desafio às regras da DDW.
Mas ele também disse que o perfil de segurança da droga precisa de um exame próximo em futuros ensaios, pois este estudo de fase II não foi alimentado para nenhum dos efeitos colaterais mais comuns.
No geral, disse Wray, “na maior parte, parecia ser uma droga bem tolerada”. Sandborn havia notado um caso de perfuração em um dos grupos de dosagem, mas “é realmente difícil dizer se isso estava relacionado à droga ou apenas à doença grave de Crohn”, disse Wray.
Os resultados em geral estão em linha com os dados da fase II relatados na DDW no ano passado, outro inibidor oral de JAK1, filgotinib . Sandborn disse que os resultados dos dois ensaios não podem ser comparados diretamente devido a diferenças metodológicas. (Um giro é que a AbbAie gastou US $ 150 milhões em direitos de comercialização para filgotinib, mas recuou para desenvolver o ABT-494 de seus próprios laboratórios.)
Estes resultados contrastam com os observados com o inibidor JAK1 / 3 tofacitinib (Xeljanz), aprovado para artrite reumatoide, mas provou ser um desapontamento nos estudos da doença de Crohn . Isso alimentou o interesse em agentes seletivos JAK1 para a condição.
O ABT-494 também está agora em um ensaio de fase III para artrite reumatoide, e estudos estão em andamento em uma variedade de outras condições auto-imunes, incluindo colite ulcerativa, artrite psoriásica e psoríase.
Fonte: https://www.medpagetoday.com/meetingcoverage/ddw/65163
