A prestigiada revista médica Nature Medicine, uma das mais relevantes na atualidade, realizou uma enquete com alguns dos principais pesquisadores médicos mundiais e solicitou que eles escolhessem seus principais ensaios clínicos que deverão ser concluídos ainda em 2023, nas áreas que variam desde o rastreamento dos cânceres do colo uterino e de próstata até novos medicamentos para a doença de Parkinson e doença de Alzheimer. Vamos agora abordar cada um deles nesse artigo.
1 – Um medicamento para diabetes para a doença de Parkinson
Comentários do doutor Roger Albin, professor de neurologia e co-diretor da Clínica de Distúrbios do Movimento no Departamento de Neurologia da Faculdade de Medicina da Universidade de Michigan:
Tem a grande vantagem de ser um medicamento reaproveitado e já amplamente utilizado em pacientes idosos. Se houvesse um resultado positivo, é algo que realmente poderia ser adotado na prática clínica de forma bastante prática.
A droga tinha dados pré-clínicos razoáveis %u200B%u200Be alguns dados promissores da fase 2, e no mundo da doença de Parkinson, em que não há um modelo animal para uma validade preditiva realmente grande, isso provavelmente é o melhor possível. A comunidade busca resultados inequívocos, sejam eles positivos ou negativos. Uma resposta positiva clara seria ótimo, mas uma resposta negativa clara é tão importante quanto.
2 – ADC (conjugado anticorpo-droga) para câncer de ovário
Comentários do doutor Robert L. Coleman, diretor científico da US Oncology Research:
O resultado do teste mais iminente e importante esperado em minha área em 2023 é o mirvetuximab soravtansine, da ImmunoGen. Recebeu aprovação acelerada da Food and Drug Administration (FDA) dos EUA em 14 de novembro, com base nos resultados de um estudo de braço único que inscreveu 106 pacientes com câncer de ovário resistente à platina, cujos tumores tinham alta expressão de receptor de folato-α e que haviam sido tratadas com até três esquemas anteriores, sendo pelo menos com com bevacizumabe.
Sob aprovação acelerada, o patrocinador pode comercializar seu medicamento sob a indicação acordada pelo FDA – neste caso, pacientes com câncer de ovário recorrente e resistente à platina. Para que o medicamento passe da aprovação acelerada para a aprovação regular, um estudo confirmatório precisa ser conduzido para confirmar a segurança e eficácia geral do agente de interesse. Nesse caso, os resultados iniciais do estudo confirmatório de fase 3 do MIRASOL são esperados para o início de 2023.
Essa droga é um conjugado anticorpo-droga (ADC); esses agentes já estão sendo usados %u200B%u200Bpara o tratamento de vários tumores sólidos e líquidos, mas este é o primeiro para o câncer de ovário. Ele será alinhado com um teste de diagnóstico complementar que espelha a expressão em tumores necessária para a elegibilidade do ensaio clínico.
Esperamos que cerca de um terço das pacientes com câncer de ovário resistente à platina recorrente tenham alta expressão do receptor de folato-α. O campo ADC está se expandindo rapidamente, com trastuzumab deruxtecan aprovado em abril de 2022 para uso contra câncer de mama, mas já faz muito tempo desde que um novo agente citotóxico foi aprovado para câncer de ovário.
Entre os tratamentos para cânceres ginecológicos, este é apenas o segundo ADC aprovado até agora, depois do Tisotumab vedotin (em setembro de 2021) para pacientes com câncer cervical recorrente tratado anteriormente. Agora temos um em câncer de ovário. Vários outros ADCs estão em desenvolvimento e a aprovação bem-sucedida fornecerá uma estrutura sólida para ensaios clínicos que avaliam novas combinações em vários cenários de doenças.
3 – CRISPR-Cas9 para a distrofia muscular
Comentários da doutora Simone Spuler, líder do grupo de pesquisa em miologia e o Ambulatório para Distúrbios Musculares no Centro de Pesquisa Clínica e Experimental, uma instituição conjunta estabelecida pelo Centro Max Delbrück e a Charité – Universitätsmedizin, em Berlim, Alemanha:
As células-tronco musculares são as únicas células que podem regenerar o músculo. Em pacientes com distrofia muscular genética na qual o músculo perde força por razões genéticas, essas células-tronco carregam mutações, mas essas mutações agora podem ser corrigidas com CRISPR-Cas9 (Repetições Palindrômicas Curtas Agrupadas e Regularmente Interespaçadas) e outras ferramentas. A correção das células-tronco musculares significa que o músculo pode ser reconstruído, o que não era possível anteriormente nessas distrofias musculares.
As distrofias musculares são um grupo de cerca de 50 doenças diferentes que levam os jovens e as crianças a perder a capacidade de andar ou de respirar, tornando-os dependentes de cadeira de rodas dentro de alguns anos.
Estamos trabalhando com células-tronco musculares corrigidas capazes de reconstruir músculos e vamos testar isso em um ensaio chamado bASKet. No estudo do bASKet, há duas questões principais. A primeira é sobre segurança. Gostaríamos de garantir que nada aconteça aos pacientes que piore a doença, como um gene que codifica um supressor de tumor sendo ativado. Fazemos todos os tipos de testes de segurança pré-clínica para excluir essa possibilidade.
Novas proteínas serão produzidas por essas células-tronco, que provavelmente não foram vistas pelo sistema imunológico do paciente, então ele pode atacar essa proteína estranha. Vamos injetar as células que são reparadas no paciente de maneira autóloga e verificar alguns meses depois para ver se um novo músculo foi construído.
A segunda questão que estamos abordando é sobre a melhora clínica. Isso é algo que as agências reguladoras nos pediram para fazer. Esperamos ter os primeiros dados alguns meses depois de começarmos a tratar pacientes em junho e julho de 2023.
4 – Rastreio do câncer do colo do útero em vacinadas
Comentários da doutora Karen Canfell, presidente do Comitê de Imunização e Triagem de Câncer do Conselho de Câncer da Austrália:
As vacinas profiláticas contra o vírus do papiloma humano (HPV), lançadas pela primeira vez há 15 anos, protegem as mulheres contra o câncer cervical e agora são rotineiramente oferecidas a meninas na maioria dos países de alta renda. Com o passar do tempo, mais mulheres que foram vacinadas quando meninas se tornam elegíveis para o rastreamento do câncer do colo do útero, e é importante entender as abordagens de rastreamento mais eficazes em uma população vacinada.
Esse estudo é importante, pois é o primeiro estudo controlado randomizado em grande escala internacionalmente que avaliará a triagem primária de HPV em uma população fortemente vacinada contra o HPV. Os resultados da randomização secundária avaliarão novas abordagens para o manejo de mulheres com HPV positivo, o que será importante para os programas de triagem cervical que estão em transição para o teste primário de HPV. O estudo COMPASS também está avaliando novas plataformas e tecnologias de teste de HPV de próxima geração para testes de triagem, que devem melhorar o desempenho geral do teste de HPV em nível de programa.
5 – A dieta mediterrânea para perda de peso
Comentários do doutor Jordi Salas Salvadó, professor distinto de Nutrição na Universidade Rovira i Virgili, Espanha:
Nenhum estudo jamais demonstrou que a perda e manutenção de peso usando uma dieta saudável com baixo teor de energia e atividade física reduz o risco de doença cardiovascular em pessoas com sobrepeso ou obesidade.
O estudo Look AHEAD nos EUA, realizado em pessoas com diabetes, foi descontinuado devido à falta de eficácia na redução do risco de eventos cardiovasculares e mortalidade após aproximadamente dez anos de acompanhamento, apesar de alcançar diferenças significativas entre as intervenções em longo prazo perda de peso.
Nossa hipótese é que um programa intensivo de intervenção no estilo de vida voltado para a perda de peso e baseado na dieta mediterrânea tradicional é uma abordagem sustentável a longo prazo para alcançar a perda de peso em adultos com sobrepeso e obesos, e que as mudanças no estilo de vida alcançadas terão um efeito benéfico na saúde cardiovascular, morbidade e mortalidade.
6 – Tratamento seguro para a doença do sono
Comentários do doutor Olaf Valverde, líder do projeto clínico da equipe de tripanossomíase humana africana da iniciativa:
Em 2023, receberemos os resultados completos de nossos testes clínicos de um medicamento inovador, totalmente oral e seguro para o tratamento da variante da doença do sono causada pelo Trypanosoma brucei rhodesiense. Também conhecida como tripanossomíase africana humana, esta doença parasitária negligenciada transmitida pela picada da mosca tsé-tsé causa graves distúrbios neuropsiquiátricos.
Em contraste com T. brucei gambiense, para o qual os humanos são considerados o reservatório primário, T. brucei rhodesiense é altamente zoonótico, com animais e gado considerados o reservatório primário. É endêmica no leste e sul da África, evolui rapidamente e pode matar em semanas a meses se não for tratada.
Durante décadas, os médicos em países endêmicos tiveram que tratar a doença do sono usando melarsoprol, um derivado do arsênico tão tóxico que matou 5% dos pacientes.
Nossa organização começou a desenvolver uma série de medicamentos aprimorados e, em 2018, registrou o fexinidazol, um primeiro medicamento totalmente oral seguro e eficaz para a variante da doença causada por T. brucei gambiense.
Mas, para os pacientes com a variante causada pelo T. brucei rhodesiense, os médicos ainda precisam usar o temido melarsoprol para casos avançados. Esse ensaio clínico está avaliando a eficácia do fexinidazol para a doença do sono causada por T. brucei rhodesiense, em comparação com a eficácia dos medicamentos existentes melarsoprol e suramina. Os resultados completos serão apresentados à Agência Europeia de Medicamentos em 2023 e esperamos obter um parecer favorável.
7 – Células tumorais circulantes
Comentários do doutor Nicola Aceto, professor associado de oncologia molecular na ETH Zurich:
Meu laboratório está interessado em metástase. Mais de 90% das pessoas com câncer morrem quando a metástase acontece. É um grande problema não resolvido. Recentemente, descobrimos que a metástase é impulsionada principalmente por aglomerados de células tumorais circulantes (CTCs), que são agregados multicelulares de células tumorais que partem do tumor existente, circulam na corrente sanguínea e depois metastatizam.
Essa descoberta desafiou o dogma predominante no campo da metástase, pois, até alguns anos atrás, as pessoas pensavam que a metástase acontecia uma célula por vez. Graças às novas tecnologias, pudemos finalmente investigar amostras de sangue de pacientes e em modelos animais, o que nos permitiu identificar clusters de CTC.
Também descobrimos que existem drogas, como a digoxina, que têm a capacidade de dissociar essas células e dissolver os aglomerados, o que interrompe a metástase em modelos pré-clínicos.
Agora, configuramos um pequeno teste de fase 1 como prova do mecanismo. Rastreamos o sangue de pacientes com câncer de mama metastático avançado e, quando encontramos aglomerados de CTC, administramos o medicamento aos pacientes por três semanas, período durante o qual medimos a abundância e as características dos aglomerados.
A digoxina é um medicamento bem conhecido usado para tratar problemas cardíacos, mas tem esse belo efeito colateral. Se o teste for bem-sucedido, prevemos a geração de moléculas de dissociação de cluster aprimoradas, capazes de atingir a dissolução completa do cluster e projetadas especificamente para tratar o câncer. Este é o próximo objetivo ambicioso: permitir uma nova modalidade de tratamento do câncer que visa bloquear a propagação do câncer.
8 – Lecanemab para a doença de Alzheimer
Comentários do doutor Allan Levey, professor e presidente do Departamento de Neurologia da Escola de Medicina da Emory University e diretor do Centro de Pesquisa da Doença de Alzheimer Goizueta da Emory University:
Em 2023, espero ver mais publicações e dados revisados %u200B%u200Bpor pares sobre lecanemab, um anticorpo monoclonal experimental para protofibrilas β-amilóide, para o tratamento de comprometimento cognitivo leve com doença de Alzheimer.
O desenvolvedor, Eisai, anunciou resultados positivos de sua grande fase 3 do ensaio clínico Clarity AD confirmatório global de lecanemab no final de setembro. Vimos dados extensos sobre lecanemab no Clinical Trials on Alzheimer’s Congress no final de novembro e início de dezembro de 2022 e uma publicação histórica no New England Journal of Medicine foi publicada em 29 de novembro de 2022.
Muitos dados foram disponibilizados para escrutínio e análises secundárias independentes com a publicação. Espera-se que a Eisai apresente um pedido ao FDA para aprovação tradicional nos EUA e pedidos de autorização de comercialização no Japão e na Europa até o final de março de 2023.
Esse é um estudo de fase 3 fundamental que a maioria dos especialistas considera um grande divisor de águas para esse campo. Na doença de Alzheimer, não há tratamentos modificadores da doença claramente comprovados (o aducanumabe foi aprovado, apesar da eficácia clínica incerta). Até recentemente, faltavam evidências para a modificação da doença, apesar do foco da indústria em terapias baseadas em amiloide por muitos anos.
Com esse novo estudo de lecanemab, os resultados do estudo de fase 3 mostram uma redução significativa na progressão clínica, confirmando os resultados de um estudo anterior de fase 2. Todos os desfechos primários e secundários, incluindo gravidade da demência, cognição e habilidades funcionais, foram atendidos.
A segunda questão é que a segurança tem sido uma grande preocupação com tratamentos anteriores que receberam aprovação acelerada. Os resultados do lecanemab indicam que sua segurança é muito melhor, embora tenham ocorrido eventos adversos. Essas são as razões pelas quais é uma virada de jogo. Informações importantes adicionais serão obtidas sobre a magnitude e a duração dos benefícios e uma forma mais palatável e escalável de dosagem subcutânea quando mais dados e análises forem publicados em 2023.
9 – Vacinação COVID-19 e HIV
Comentários da doutora Glenda Gray, presidente e CEO do Conselho de Pesquisa Médica da África do Sul:
Em dezembro de 2021, iniciamos um teste para inscrever quase 14,5 mil participantes em mais de 50 clínicas de pesquisa em oito países da África subsaariana. O ensaio clínico multicêntrico de fase 3 do Ubuntu avaliará a eficácia da vacina mRNA-1273 (Moderna) contra a COVID-19 em adultos infectados pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou com outras comorbidades que aumentam o risco de COVID-19 grave. Este estudo incluirá um número menor de pessoas HIV-negativas.
Há uma necessidade urgente de caracterizar a infecção e a depuração viral em pessoas imunocomprometidas, o que será avaliado em nosso estudo. Os resultados que esperamos em 2023 devem indicar quantas doses de vacina são necessárias para adultos vivendo com HIV, bem como em adultos com outras condições de saúde que possam colocá-los em risco de COVID-19 grave.
Também esperamos dados sobre se as pessoas que foram infectadas com o coronavírus SARS-CoV-2 e, portanto, provavelmente têm alguma imunidade, precisam de tantas doses de vacina quanto aquelas sem infecção anterior.
Também queremos saber se a vacina Moderna original é inferior à nova bivalente, que inclui a proteína spike de uma variante preocupante do SARS-CoV-2. Esta comparação direta do mRNA-1273 contra a vacina bivalente deve nos dar uma visão sobre a utilidade das vacinas específicas de variantes. Esperamos que, quando esses resultados forem publicados no ano que vem, eles ajudem a refinar uma estratégia vacinal ideal e o melhor regime para pessoas infectadas pelo HIV.
10 – Edição genética para doença falciforme
Comentários do doutor Luigi Naldini, professor de biologia celular e tecidual e de terapia genética e celular na San Raffaele University School of Medicine e diretor científico do San Raffaele Telethon Institute for Gene Therapy, Milão, Itália:
Estamos todos esperando os primeiros dados de longo prazo das estratégias de edição de genes na doença falciforme e na talassemia. Houve relatórios preliminares de edição eficiente. A questão chave é se esses enxertos de genes permanecem estáveis. Vimos enxertos estáveis %u200B%u200Bde longo prazo muito seguros de células-tronco tratadas com vetores lentivirais e segurança prolongada, mas será o mesmo para ferramentas de edição de genes?
Em breve, poderemos ver os resultados provisórios em 2023 de um estudo multicêntrico de edição genética da doença falciforme patrocinado pela CRISPR Therapeutics e pela Vertex Pharmaceuticals. Esse é um estudo de fase 1/2/3 de braço único, aberto, multilocais, em pessoas com doença falciforme grave.
O estudo está avaliando a segurança e a eficácia de células-tronco e progenitoras hematopoiéticas humanas modificadas por CRISPR-Cas9. Os participantes recebem uma única infusão dessas células por meio de um cateter venoso central.
O principal resultado de interesse seriam os participantes que não tiveram nenhuma crise vaso-oclusiva grave por pelo menos 12 meses consecutivos. Será crucial verificar a estabilidade a longo prazo e a composição policlonal do enxerto sem o surgimento de eventos adversos.
Além disso, o que estamos ansiosos para ver é o primeiro teste clínico do que chamamos de “escrever de volta” os genes, isto é, corrigindo mutações genéticas introduzindo a edição de sequências mais longas, o que ainda não foi alcançado clinicamente. Nós e outros estamos trabalhando ativamente nisso.
11 – Reduzindo os danos do rastreamento do câncer de próstata
Comentários do doutor Anssi Auvinen, professor de Ciéncias da Saúde na Tampere University, Finlândia:
A evidência em torno do teste para o marcador PSA (antígeno específico da próstata) é cheia de conflitos, pois o teste pode detectar o câncer de próstata, mas às custas do tratamento de cânceres com pouca ameaça à saúde.
Nosso objetivo é detectar apenas o câncer de próstata agressivo clinicamente relevante, minimizando o diagnóstico de cânceres clinicamente sem importância e de baixo risco que constituiriam um diagnóstico excessivo (o que significa que não progrediriam mesmo se não fossem detectados e tratados).
Um estudo anterior mostrou benefícios comparáveis %u200B%u200Baos de outros programas de rastreamento de câncer, mas queríamos nos esforçar mais para aproveitar os desenvolvimentos recentes para reduzir os danos, incluindo diagnósticos excessivos e biópsias desnecessárias.
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