Manifestações reumatológicas e auto-imunes em pacientes com HIV Artrite Reumatoide Dor compartilhada é Dor Diminuída

Estudos revelam que cerca de 72% de portadores de HIV correm o risco de desenvolver algum tipo de doença articular ou reumática.

A infecção pelo HIV é uma pandemia e uma importante causa de óbito no mundo. O número de indivíduos infectados pelo HIV é de aproximadamente 40 milhões, a maioria deles oriundos de países em desenvolvimento da Ásia, África e América do Sul.

Durante a infecção pelo HIV o sistema imune se torna disfuncional devido à coexistência de uma imunodeficiência associada a hiperatividade imune, com a produção e ativação desregulada de citocinas. Estes mecanismos explicam na atualidade, o desenvolvimento de manifestações reumatológicas associadas ao HIV.

Em 1987, Winchester e cols. descreveram uma série de 13 pacientes de Nova York com infecção pelo HIV e síndrome de Reiter, marcando claramente o início de investigações sistemáticas de condições músculo-esqueléticas nesta síndrome . Até o presente momento, enquanto muitas questões envolvendo a epidemiologia, patogênese e terapêutica ainda permanecem sem uma resposta definitiva, a coexistência de um espectro distinto de doenças reumatológicas e o HIV se tornou de grande importância prática para o reumatologista.

A introdução da terapêutica anti-retroviral de alta potência (HAART) mudou o curso da infecção pelo HIV e o espectro de manifestações reumatológicas associadas a ela.

Epidemiologia das condições reumatológicas

A epidemiologia dessas condições permanece uma área de grande controvérsia. É evidente que os pacientes com HIV desenvolvem uma série de doenças reumáticas, com ênfase a síndrome de Reiter, artropatia psoriática, artrites infecciosas, polimiosite e outras miopatias inflamatórias, síndrome de Sjogren, vasculites e fibromialgia, podendo, inclusive, apresentarem-se como manifestações clínicas iniciais da infecção pelo HIV. No entanto, muitos desses relatos ainda são anedotais. Existem estatísticas de acometimento osteo artículo muscular em até 72% dos casos.

As diferenças entre os estudos epidemiológicos podem ser explicadas por:

· Diferentes métodos e desenhos de estudos epidemiológicos;
· Diferenças entre grupos de estudos (por exemplo, comparação entre homossexuais e usuários de drogas endovenosas);
· Estágios distintos da infecção pelo HIV nos indivíduos estudados.

A Tabela 1 mostra as principais manifestações reumáticas nos pacientes com HIV.

Efeitos da infecção pelo HIV no sistema imune: implicações para auto-imunidade

A infecção pelo HIV causa um desequilíbrio no sistema imunológico, caracterizado por imunossupressão e por uma hiperatividade. Essas alterações do sistema imune podem levar a uma diminuição da auto-tolerância e eventualmente desenvolvimento de auto-imunidade. Durante a fase aguda da infecção pelo HIV há um rápido aumento da viremia, seguida por uma queda resultante da resposta imune do hospedeiro. Clinicamente, 50% a 60% dos pacientes com soro conversão aguda desenvolvem artralgias ou mialgias que são usualmente autolimitadas. A patogênese desses sintomas é mais freqüentemente relacionada a um aumento de células T/CD8, natural Killer e um aumento na concentração de TNF-alfa, interferon-gama e interleucina-1b.

Subsequentemente, durante a infecção crônica pelo HIV há uma atividade imunológica sistêmica persistente, sendo que o vírus leva a uma depleção da célula T e a um desequilíbrio na sua homeostase.

Uma ampla variedade de síndromes reumáticas e inflamatórias pode ocorrer em associação com a infecção crônica pelo HIV. Múltiplos mecanismos patogênicos são comuns tanto às doenças reumáticas quanto a infecção pelo vírus da imunodeficiência humana adquirida, incluindo aumento da produção de citocinas pró-inflamatórias, fatores de transcrição, auto-anticorpos, aumento da taxa de apoptose e diminuição da função das células T reguladoras. A ativação da secreção da IL-10, um importante fator estimulador das células B no HIV, foi recentemente associado à atividade inflamatória na artrite reumatóide.

Portanto, estima-se que os distúrbios de natureza reumática associados ao HIV se desenvolvam em três situações(7):

· Imunologicamente mediadas, como nas artrites reativas, na artrite psoriásica e nas espondiloartropatias indiferenciadas;
· Como conseqüência da produção irregular de citocinas e da depleção de linfócitos CD4+, tais como as artrites infecciosas e a osteomielite (tanto por agentes usuais como por oportunistas);
· Provavelmente como resultado direto da interação do HIV e do hospedeiro, como as piomiosites, vasculites e síndrome linfocítica infiltrativa difusa.

Manifestações reumáticas no curso da infecção pelo HIV: perspectivas clínicas

Alterações articulares
Na avaliação clínica inicial se deve observar a presença de sinovites, número de articulações e a forma de acometimento articular e estabelecer o diagnóstico diferencial entre artrite ou artralgias simples. Pacientes usuários de drogas injetáveis são grupo de alto risco para artrite séptica, principalmente por Staphylococcus aureus. Pacientes com comportamento sexual promíscuo podem contrair infecção por gonococo. A artrocentese é essencial para todos os casos de artrite com derrame articular sem diagnóstico, com rápida e precisa identificação do agente causador, bem como sua sensibilidade aos diferentes antibióticos, para uma pronta instituição do tratamento.

Síndrome dolorosa articular (0%-10%)
Caracteriza-se por dor articular intensa, de curta duração (geralmente, menos que 24 horas), oligoarticular, assimétrica, acometendo principalmente joelho, cotovelo e ombro e sem sinais flogísticos articulares. Apresenta resoluções espontâneas, sendo necessário excluir outras causas de dor articular se houver persistência do quadro doloroso além do prazo esperado. A analgesia deverá ser feita de preferência com analgésicos narcóticos por curto período de tempo.Ocasionalmente, esta manifestação pode ser de tal intensidade, que ocasiona a procura por um atendimento emergencial.

Artrite associada ao HIV (<10%)
Apresenta-se como uma oligoartrite assimétrica, de grandes articulações, autolimitada, com duração entre 6 a 12 semanas, podendo surgir em qualquer período da infecção pelo HIV. É secundária a presença de componentes virais na articulação. O tratamento pode ser feito com antiinflamatórios não hormonais (AINEs) e, às vezes, com corticosteróide em doses baixas. Nos casos refratários, a cloroquina e a sulfassalazina têm sido utilizadas. O impacto da HAART no curso desta manifestação clínica ainda não foi estabelecido .

Síndrome inflamatória da reconstrução imune (3%-8%)
Diagnóstico a ser considerado em pacientes que iniciaram o esquema HAART há pelo menos um a dois meses é a síndrome inflamatória da reconstrução imune (IRIS). Caracteriza-se por uma piora paradoxal no quadro clínico do paciente, causada por uma melhora na capacidade de modulação da resposta inflamatória contra um antígeno microbiano persistente ou a um auto-antígeno.

É freqüentemente associada com uma resposta inflamatória a organismos que já estavam presentes antes do início da HAART, por exemplo, infecção por micobactérias. As manifestações da IRIS são diversas e dependentes do agente infeccioso envolvido, lembrando que a auto-imunidade também pode ser observada (por exemplo, doença de Graves).

Seguindo-se à instituição da HAART, a supressão da carga viral permite uma expansão das células de memória CD4+ dentro de um período de uma a duas semanas. A produção de citocinas se modifica do perfil TH-2 para o TH-1, com um conseqüente aumento no interferon-gama e da interleucina-2. Quando já ocorreu uma identificação prévia da micobactéria e mesmo a sua esterilização nos ossos, espaços articulares e nos tecidos moles, respostas imunes altamente agressivas são deflagradas nestes sítios específicos. As biópsias ósseas, quando realizadas, devem incluir a coloração de Gram e culturas para fungos e bacilos ácido-álcool-resistentes e outros patógenos bacterianos, que resultarão negativas se a IRIS for a causa desencadeante. Cessação do esquema HAART raramente é necessária. A terapêutica empregada inclui o uso de corticosteróides em doses variáveis.

Osteomielite (<1%)
O uso de drogas injetáveis é fator de risco comum tanto para osteomielite quanto para infecção pelo HIV. Assim como nos pacientes HIV negativos, a osteomielite pode apresentar-se de forma protraída, com febre baixa persistente e mal-estar geral, inicialmente atribuídos a outras causas. Apesar de sua baixa incidência entre os pacientes com HIV (ocorrendo em menos de 1% dos pacientes), a presença de dor e desconforto persistentes em um ponto localizado do esqueleto deve levantar suspeita desta complicação. O organismo mais freqüentemente envolvido é o S. aureus. Outros agentes infecciosos incluem salmonela, pseudomonas e estreptococos. Quando a contagem de CD4 está abaixo de 100/mL, deve ser considerado infecção óssea por micobactérias, Cândida e Sporothrix que raramente estão envolvidos em infecção nos pacientes imunocompetentes.

Osteonecrose
A importância da osteonecrose como complicação em pacientes com HIV tem sido notada tanto na era pré quanto na era pós-HAART. A incidência anual em pacientes HIV positivos é de 0,080%-1,33%, comparada com 0,010%-0,135% na população geral. A cabeça do fêmur é o local mais freqüentemente envolvido, sendo também comum em joelhos, ombros e tornozelos. Em pessoas com Aids o acometimento bilateral é mais freqüente. Vários fatores de risco têm sido encontrados rotineiramente em pacientes HIV positivos, como hiperlipemia (notando-se níveis elevadíssimos de triglicérides), uso de corticosteróides, traumas, tabagismo, abuso na ingestão de álcool e a utilização de acetato de megesterol como agente anticaquético nesses pacientes. O papel da terapia HAART como fator de risco para osteonecrose tem sido estudada, sendo associadas às alterações metabólicas já bem conhecidas (hiperlipemia, pancreatite, osteopenia, hiperuricemia). O papel dos anticorpos anticardiolipina IgG e IgM ainda não está totalmente esclarecido nesta condição.

O quadro clínico é inespecífico. A fase inicial é assintomática. A dor é progressiva, de caráter mecânico, com duração de meses antes das alterações radiológicas estarem presentes. A ressonância nuclear magnética é o exame de eleição para confirmar o diagnóstico na fase mais inicial, com acurácia de 91%.

O tratamento varia conforme o estágio evolutivo, podendo ser conservador ou cirúrgico. O objetivo fundamental no tratamento é a prevenção do colapso ósseo e das deformidades subseqüentes.

Artrite séptica (<1%)
Apresentação clínica, curso e prognóstico semelhantes aos pacientes HIV negativos, com uma incidência em torno de 1%. Como na osteomielite, mais de 70% dos pacientes afetados são usuários de drogas injetáveis. O S. aureus é o patógeno mais comumente encontrado. A contagem de células e o exame microbiológico do líquido sinovial serve como guia para diagnóstico e tratamento.

A infecção pelo gonococo deve ser lembrada nos casos de artrite associada à presença de pápulas, pústulas e entesites.

Foram também relatados vários casos de artrites sépticas por agentes incomuns como o Criptococcus neoforman, Mycobacterium haemophilum, Sporothrix schenchii e Histoplasma capsulatum.

Espondiloartropatias
Estudos realizados no final dos anos 80 sugerem um aumento do risco de artrite reativa em pacientes HIV positivos, porém outros estudos não confirmaram esses dados, sugerindo que o aumento da prevalência não se deve ao HIV isoladamente e sim a um comportamento sexual de risco, acarretando um aumento na incidência das artrites reativas pós-venéreas. Dados estatísticos mostram uma prevalência de 5% a 25% nos enfermos HIV reatores, surgindo imediatamente antes ou de maneira concomitante ao desenvolvimento das alterações imunológicas. Outros estudos, no entanto, demonstram a ocorrência destas condições em estágios mais tardios da infecção pelo HIV.

O quadro clínico se caracteriza por uma oligoartrite com grande sintomatologia dolorosa, persistente, afetando principalmente as grandes articulações dos membros inferiores, geralmente associadas a sintomas clínicos e aspectos radiológicos das entesopatias. Em muitos desses pacientes ocorrem manifestações extra-articulares altamente sugestivas da síndrome de Reiter, incluindo uretrite, inflamações oculares e lesões de pele. As alterações dermatológicas descritas neste grupo de pacientes variam de uma simples dermatite seborréica a uma típica queratodermia blenorrágica. A propensão dos pacientes infectados pelo HIV para apresentarem lesões dermatológicas em vários estágios de forma simultânea e dos pacientes infectados com quadro clássico de Reiter, que posteriormente podem desenvolver uma psoríase ilustra a dificuldade nosológica da doença articular na síndrome da imunodeficiência adquirida. Solomon e cols. têm sustentado que os pacientes infectados pelo HIV são melhores classificados como sendo portadores de espondiloartropatias indiferenciadas.

As revisões da literatura descrevem um aumento na prevalência de psoríase em pacientes seropositivos, com tendência a um aparecimento ou exacerbação em estágios mais avançados da infecção. Relatos mostram formas mais agressivas das lesões de pele no grupo da Aids. O quadro articular, com acometimento poliarticular assimétrico, com dactilite e entesopatias difere dos indivíduos seronegativos por uma menor freqüência de acometimento axial e de sacroilíacas. Porém, com as novas disponibilidades de tratamento, ocasionando uma maior sobrevida(24), as alterações da coluna e das sacroilíacas têm se mostrado mais evidentes. A artrite psoriática em pacientes HIV positivos tem um curso extremamente variável, porém, na maioria dos casos, tende a apresentar erosões e deformidades precoces, com evolução progressiva e uma refratariedade à terapêutica convencional.

Alterações musculares
A diferenciação entre dor muscular e fraqueza muscular é fundamental na história clínica. Sabe-se que sintomas sistêmicos como febre, artralgia, mialgia podem corresponder a soroconversão aguda pelo HIV. Sempre considerar o uso de medicações que possam causar miopatias. O uso de estatinas no controle de hiperlipidemia em pacientes utilizando o esquema HAART é extremamente comum e deve sempre ser lembrado na avaliação desses enfermos.

As principais condições musculares relacionadas com o HIV incluem as mialgias, as atrofias musculares, as polimiosites e as piomiosites.

a. Mialgias
Dor muscular tem sido reportada em cerca de 30% dos pacientes HIV positivos, tornando-se queixa bastante freqüente. São generalizadas, recorrentes, às vezes de difícil quantificação dolorosa e em geral apresentam uma resposta satisfatória aos analgésicos comuns. A fisiopatolologia permanece desconhecida.

b. Fraqueza muscular
Pacientes HIV positivos podem apresentar fraqueza muscular ou evidência de dano muscular com aumento dos níveis de creatino-fosfoquinase (CPK). A biópsia muscular é de suma importância no diagnóstico e na condução terapêutica destas entidades. As miopatias têm sido divididas em não inflamatórias e inflamatórias, seguindo os aspectos clínicos, histopatológicos e eletromiográficos.

c. Miopatia não inflamatória
A miopatia induzida pela zidovudina (AZT) é a principal neste grupo e observada principalmente após períodos prolongados de terapia (geralmente maior que um ano). Além da queixa de fraqueza muscular, pode ocorrer também dor muscular em períodos mais tardios de observação.

O termo miopatia associado ao HIV é descrito como fraqueza muscular e biópsia muscular, mostrando atrofia de fibra muscular tipo II, não específica, e com evidência de denervação e oxidação anormal. Apesar de ser similar a miopatia pela zidovudina, o diagnóstico é feito em pacientes que não estão utilizando essa medicação.

d. Miopatia inflamatória
Uma doença muscular inflamatória, clinicamente indistinguível da polimiosite, na população geral tem sido descrita em indivíduos HIV positivos. Portanto, o aparecimento de fraqueza proximal progressiva, de instalação lenta ou rápida, com pouca ou nenhuma dor muscular associada, deve suscitar o diagnóstico de polimiosite. Os aspectos de biópsia (com predomínio de infiltrados CD8+ com graus variáveis de necrose e áreas de regeneração) e da eletroneuromiografia são, de maneira geral, indistinguíveis dos casos idiopáticos.

Deve-se estar atento que pacientes com contagem de CD4 menor que 300/ml devem receber terapia profilática contra infecção por Pneumocystis jiroveci e Candida quando candidatos a utilização de algum agente imunossupressor.

e. Miosite infecciosa ou piomiosite
Pode apresentar-se como abscesso muscular profundo. Os pacientes se queixam de mialgia localizada, de evolução subaguda, com intensidade progressiva, associada a um aumento de volume localizado, com consistência endurecida e febre variável. O músculo mais freqüentemente afetado é o quadríceps, sendo que a forma de apresentação nesta localização como abscesso único é a mais freqüente, ocorrendo em 75% dos casos. Nos membros inferiores, onde se apresenta com maior freqüência, podem ocorrer múltiplos abscessos em 40% dos casos. As enzimas musculares podem estar normais, como ocorrem nas síndromes compartimentais. O principal patógeno é o S. aureus, mas também se pode encontrar Salmonella, Streptococcus pyogenes, M tuberculosis e Nocardia asteróides. Os métodos de imagem, em particular a ultra-sonografia e a ressonância magnética, são de grande valia no diagnóstico e na quantificação da extensão do comprometimento. A drenagem e antibioticoterapia consistem no tratamento de escolha. A demora no diagnóstico e na conduta terapêutica pode determinar uma síndrome compressiva importante e septicemia.

Outros comprometimentos musculares mais raros têm sido descritos nos pacientes HIV-reatores, dentre eles a miopatia necrótica não inflamatória, a microsporiodiose muscular e casos de miosite ossificante.

Síndrome seca
Um número significante de pacientes HIV positivos se queixa de boca seca e olho seco. Tais sintomas podem estar associados ao esquema HAART. Porém, os pacientes HIV positivos apresentam uma síndrome de Sjögren-símile, denominada síndrome linfocítica infiltrativa difusa (SLID). Esta entidade apresenta algumas diferenças quando comparada à síndrome de Sjögren clássica, ou seja:

· O envolvimento das parótidas e das glândulas lacrimais é maciço, mas com menor disfunção orgânica, ou seja, os comemorativos de xeroftalmia e xerostomia são menos freqüentes;
· O envolvimento extraglandular, o qual é raro na síndrome de Sjögren é bastante comum nos pacientes com HIV e SLID, principalmente a pneumonite intersticial a meningite asséptica e infiltração da mucosa gástrica por células linfocíticas;
· Na síndrome de Sjögren o infiltrado é particularmente composto de células T CD4, enquanto nos pacientes soropositivos ocorre um nítido predomínio de células T CD8;
· Não ocorre uma freqüência aumentada dos anticorpos SSA e SSB na SLID;
· Predomínio masculino, numa proporção inversa à que ocorre na síndrome de Sjögren clássica.

A confirmação diagnóstica é feita através da biópsia da glândula salivar menor.

O diagnóstico diferencial com processos granulomatosos, linfoproliferativos, infecções por micobactérias e sarcoidose deve ser feito. O tratamento consiste no emprego de doses baixas a moderadas de corticosteróides, bem como na utilização de terapêuticas substitutivas para um alívio maior dos sintomas.

Síndromes vasculíticas
Várias vasculites já foram descritas em pacientes com HIV e Aids. As etiologias são variadas, havendo relatos de formas inespecíficas, nas quais agentes como o citomegalovírus, o vírus da hepatite B e C, o HTLV-1, herpes simples, varicela zoster, Epstein-Barr e Pneumocystis carinii foram os agentes causadores.

Uma forma mais agressiva de vasculite com áreas de necrose semelhante a poliarterite nodosa vem sendo descrita como uma das formas de apresentação mais freqüentemente relacionada ao HIV. A mononeurite múltipla secundária a este tipo de vasculite pode ser autolimitada, com resolução espontânea ou evoluir para uma polineuropatia sensorial e motora.

Foram descritos casos de vasculites, envolvendo vênulas que podem ser freqüentes e podem ser classificadas como púrpura de hipersensibilidade (púrpura de Henoch-Schonlein), principalmente após infecções das vias aéreas superiores e associada a utilização de alguns fármacos. Outras vasculites descritas incluem a vasculite eosinofílica, vasculite isolada do sistema nervoso central e linfoma angiocêntrico.

De uma forma prática, considerando-se a importância de uma infecção subjacente pelo HIV na planificação terapêutica em pacientes com vasculites sistêmicas, uma história clínica com ênfase aos fatores de risco e uma determinação do HIV devem ser realizadas de rotina.

Lupus LES
A infecção pelo HIV e o lúpus eritematoso sistematizado são doenças multissistêmicas com semelhanças clínicas e laboratoriais, às vezes constituindo-se num dilema diagnóstico. Clinicamente, os pacientes com tais alterações se apresentam com sintomas constitucionais que incluem febre, fadiga e perda de peso e apresentam vários acometimentos cutâneos com aparências similares. O rash seborréico do HIV pode aparecer na face, lembrando a clássica lesão em asa de borboleta do lúpus, como também a alopecia é descrita no contexto clínico do HIV. As manifestações músculo-esqueléticas como artralgias e mialgias são semelhantes e em ambos os grupos de pacientes os achados neurológicos são muito próximos. A Aids, ocasionalmente, pode apresentar-se com uma nefropatia com hematúria e proteinúria; a linfoadenomegalia é observada em ambas.

Estas condições clínicas dividem muitas semelhanças sorológicas, incluindo a presença de anticorpos antinucleares. O pronto reconhecimento destas alterações é fundamental para o reumatologista, particularmente na condução de um paciente coma alto risco para infecção pelo HIV com sintomas que lembram o lúpus eritematoso sistematizado.

A Tabela 2 mostra os achados clínicos e laboratoriais na infecção pelo HIV que podem mimetizar o lúpus eritematoso sistematizado.

Angiomatose bacilar
Trata-se de uma doença caracterizada por evidências histológicas de proliferação vascular em tecidos afetados, como pele, ossos, linfonodos e cérebro e pela presença de numerosos organismos bacilares. Investigações microbiológicas recentes confirmaram pelo menos dois agentes, a Rochalimae henselae e a Rochalimae quintana como causadoras dessa doença. A angiomatose bacilar pode ocorrer em pacientes infectados pelo HIV, porém não se restringe a este grupo, sendo verificada em outras síndromes de imunodeficiência e em pacientes transplantados.