A artrite reumatoide (AR) é uma doença sistêmica que pode cursar com acometimento de diversos órgãos e estruturas extra-articulares. Dentre eles, a prevalência do acometimento pulmonar pode variar muito conforme a série analisada e a definição da doença, com descrições de valores tão baixos quanto 7-20% até tão altos quanto 60-80%. Ainda assim, sua presença está associada ao aumento de morbiletalidade e contribui com 10 a 20% das mortes em pacientes com AR.
Na maioria dos casos, a doença pulmonar se inicia nos primeiros cinco anos da AR. No entanto, em 10 a 20% dos casos, os sintomas pulmonares podem preceder os sintomas articulares.
É importante destacar que qualquer compartimento pulmonar (como parênquima, pleura, vias aéreas e vasos pulmonares) pode ser acometido, gerando um quadro pleomórfico de manifestações clínicas. A doença intersticial pulmonar (DIP) é a manifestação mais frequente da doença pulmonar relacionada à AR e afeta de 4 a 50% dos pacientes.
Pneumopatias na artrite reumatoide
Apesar dos avanços recentes no diagnóstico e tratamento de diferentes manifestações articulares e extra-articulares da AR, a prevalência do comprometimento pulmonar vem se mantendo estável ao longo do tempo, assim como as taxas de letalidade nesses pacientes. O padrão tomográfico mais frequentemente observado é o de pneumonia intersticial usual (PIU) e a mediana de sobrevida após o diagnóstico é de 3-4 anos, semelhante à fibrose pulmonar idiopática (FPI).
Além disso, durante a avaliação de pacientes com DIP, outros diagnósticos devem ser considerados no contexto de AR, como infecções oportunistas e medicamentos modificadores do curso da doença (MMCD), em especial o metotrexato (MTX), seguido da leflunomida e anti-TNFs.
Para endereçar essas questões, Duarte et al. reportaram os resultados do acompanhamento da sua coorte de AR no Reino Unido, com objetivo de caracterizar os tipos de acometimento pulmonar, descrever a taxa de toxicidade pulmonar com MMCD e relatar a experiência do centro com o uso de rituximabe (RTX) no tratamento da PID relacionada à AR.
Metodologia
Trata-se de um estudo retrospectivo, incluindo todos os pacientes com AR acompanhados de 2002 a março de 2018 no Departamento de Reumatologia do University College London Hospital. Destes, foram selecionados os pacientes com diagnóstico de PID baseado em TC de tórax de alta resolução (TCAR) e/ou análise histopatológica.
A caracterização do padrão de acometimento pulmonar se baseou na TCAR que firmou o diagnóstico da DIP, e as TCAR subsequentes foram analisadas durante o seguimento. Todos pacientes com diagnóstico de DIP realizaram prova de função pulmonar (PFP) com difusão de CO (DLCO).
Os pacientes foram classificados com relação às medicações que utilizaram em algum momento do curso da AR e às de uso atual. Apenas para o RTX, a resposta terapêutica foi avaliada nos meses 6, 12, 24 e 36, se houvessem dados disponíveis. Progressão da doença pulmonar foi definida como redução em 15% da DLCO, 10% da CV e/ou piora do padrão tomográfico na TCAR de seguimento. Eventos adversos e infecções foram registrados para os pacientes em uso de RTX; eventos adversos graves foram aqueles que culminaram com hospitalização, risco de morte ou morte.
Resultados
Dentre os 1129 pacientes identificados (54% com doença erosiva), 7,7% (N=87) apresentaram acometimento pulmonar na TCAR. Desses, 74,7% eram mulheres e 85,1% brancos. A mediana da duração da AR foi de 14 (8-29) anos e a idade média do diagnóstico da doença pulmonar foi 63,2+-12,4 anos. Tabagismo atual e prévio foi descrito em 11,5% (média de 21+-7,6 maços-ano) e 43,7% (média de 18,7+-5,2 maços-ano), respectivamente. Fator reumatoide (FR) foi positivo em 88,1%; o anti-CCP (ACPA), em 87,8%; e o FAN, em 37,1%. Quatro pacientes apresentaram anti-Ro, 2 anti-Scl70 (sem sintomas de esclerose sistêmica e capilaroscopia de leito ungueal normal) e 2 anti-PL2 (diagnóstico de overlap de AR com síndrome antissintetase). Síndrome de Sjögren foi detectada em 6,9% dos pacientes.
A DIP foi a manifestação pulmonar mais frequentemente identificada (N=45), correspondendo a 51,7% dos casos. Dentre elas, a pneumonia intersticial não-específica (NSIP) e a pneumonia intersticial usual (UIP) foram os padrões tomográficos mais identificados (40% em ambas). A pneumonia em organização (PO) ocorreu em 8,9% dos pacientes. Em 5 pacientes (11,1%), não foi possível classificar a doença intersticial de base. Nenhum paciente foi submetido a biópsia pulmonar.
Com relação ao acometimento das vias aéreas, 31 (35,6%) pacientes apresentavam bronquiectasias isoladas, sendo que 14 (45,2%) eram tabagistas atuais ou prévios. Dezessete pacientes com DIP também apresentavam bronquiectasias de tração. Panbroquiolite e bronquiolite obliterante foram documentadas em 2 pacientes cada (2,3%).
Nódulos reumatoide pulmonares foram identificados em 4 (4,6%) pacientes, um deles com derrame pleural concomitante. Derrame pleural foi identificado em 3 (3,4%) pacientes.
Quando comparados entre si, o grupo com DIP apresentou menor proporção de mulheres acometidas (66,7 vs. 87,1%), menor duração da AR (17,5 vs. 21) e menor tempo entre AR e diagnóstico da doença pulmonar (7,5 vs. 11) do que o grupo com bronquiectasias isoladas. Não houve diferença estatística com relação ao tabagismo, positividade para FR ou ACPA, doença erosiva, VHS/PCR no momento do diagnóstico da doença pulmonar, uso de MTX ou morte.
No momento do diagnóstico da DIP, 26 (29,9%) pacientes estavam em uso de MTX, mas apenas 2 casos de pneumonite induzida pela medicação (definida como surgimento no primeiro ano de uso do MTX + melhora após suspensão) foram relatados. Mesmo com pneumopatia, o MTX foi mantido em 25,3%, sem piora do quadro pulmonar.
Dos pacientes que receberam RTX para o tratamento da DIP (N=26; 57,8%), 17 realizaram PFP e/ou TCAR de follow-up. De maneira geral, os 10 pacientes com NSIP tenderam à estabilidade, os 2 pacientes com PO apresentaram importante melhora e os 4 pacientes com UIP apresentaram desfechos conflitantes (2 estáveis e 2 piores). Quando utilizado para tratamento de bronquiectasias isoladas, o RTX induziu hipogamaglobulinemia em 5 pacientes, com aumento de infecções respiratórias em 2 deles.
A taxa global de letalidade nos pacientes com doença pulmonar foi de 20,7% e os pacientes com padrão de UIP apresentaram maior tendência à progressão da doença do que os demais padrões tomográficos, com odds ratio (OR) de 9 (IC95% 1,39-58,44; p=0,021) para queda da CVF em PFP.
Discussão e comentários
Esse estudo traz algumas informações de vida real sobre essa tão temida complicação associada à AR.
A DIP foi o acometimento pulmonar mais frequentemente observado na AR. Alguns pontos merecem destaque por contrariarem a noção atual a respeito dessa doença: nessa coorte, ocorreu um predomínio de acometimento em mulheres (normalmente a DIP é mais observada em homens) e o padrão de NSIP foi tão frequente quanto o de UIP (classicamente, a UIP é o padrão mais frequente, chegando a 2/3 dos casos). No entanto, nesse último caso, foram identificados 2 pacientes com positividade para anti-PL2 e 1 com positivdade para anti-Scl70, podendo configurar um overlap entre AR com síndrome antissintetase e esclerose sistêmica, respectivamente. De maneira oposta, outras dados observados estão em concordância com a literatura, como a maior presença de DIP em pacientes fumantes e soropositivos (FR e/ou ACPA positivos).
Em segundo lugar, os autores destacaram a ocorrência de bronquiectasias isoladas, que acometeu 41,4% dos pacientes. Esse tipo de manifestação pulmonar se associou com a ocorrência de infecções respiratórias, especialmente causadas por P. aeruginosa. Desse modo, podemos considerar que o uso de antibióticos profiláticos por esses pacientes pode ser benéfico e que estudos adicionais visando avaliar essa estratégia são necessários.
Os dados apresentados com relação ao uso de RTX está em congruência com outros estudos disponíveis, demonstrando boa eficácia na estabilização do quadro pulmonar, mas ainda necessitamos de estudos controlados com melhor qualidade metodológica para definir qual a melhor estratégia para o tratamento da DIP na AR.
Com relação à letalidade, a DIP impacta enormemente o risco de morte e o padrão de UIP foi o mais propenso à progressão, mesmo com tratamento com RTX.
Diversas limitações do estudo, como a análise retrospectiva, a ausência de grupo controle para a terapia com RTX, o número reduzido de pacientes, a realização do estudo em apenas um centro no Reino Unido, a investigação apenas de pacientes com sintomas de acometimento pulmonar da AR (não inclui pacientes com doença subclínica), dentre outros, impedem que os dados sejam generalizados e aplicados em larga escala para todos os pacientes com pneumopatia relacionada à AR, mas acrescentam ao corpo de evidência de que o RTX parece ser uma boa opção terapêutica.
Além disso, esse artigo levanta discussões importantes com relação à ocorrência de processos infecciosos, notadamente naqueles com bronquiectasias, o que pode motivar o desenvolvimento de estudos visando a adoção de estratégias preventivas nesse subgrupo específico de doentes. Vale destacar ainda que a incidência de pneumopatia por MTX foi semelhante ao esperado; no entanto, 25,3% dos pacientes mantiveram o uso da medicação mesmo na presença de pneumopatia e não apresentaram pioras significativas na função pulmonar.
Dessa maneira, conclui-se que o acometimento pulmonar na AR é uma manifestação relativamente frequente e grave, que impacta enormemente o prognóstico nesses casos. Deve-se estar atento para essa complicação e encaminhar esses pacientes para avaliação especializada o quanto antes.
Fonte: Pebmed.
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