Lúpus Eritematoso Sistêmico: Diagnostico e tratamento

Lúpus eritematoso sistêmico (LES) é uma doença autoimune sistêmica caracterizada pela produção de autoanticorpos, formação e deposição de imunocomplexos, inflamação em diversos órgãos e dano tecidual. Sua etiologia permanece ainda pouco conhecida, porém sabe-se da importante participação de fatores hormonais, ambientais, genéticos e imunológicos para o surgimento da doença. As características clínicas são polimórficas, e a evolução costuma ser crônica, com períodos de exacerbação e remissão. A doença pode cursar com sintomas constitucionais, artrite, serosite, nefrite, vasculite, miosite, manifestações mucocutâneas, hemocitopenias imunológicas, diversos quadros neuropsiquiátricos, hiperatividade reticuloendotelial e pneumonite.

LES afeta indivíduos de todas as raças, sendo 9 a 10 vezes mais frequente em mulheres durante a idade reprodutiva. A incidência estimada em diferentes locais do mundo é de aproximadamente 1 a 22 casos para cada 100.000 pessoas por ano, e a prevalência pode variar de 7 a 160 casos para cada 100.000 pessoas. (3-6) No Brasil, estima-se uma incidência de LES em torno de 8,7 casos para cada 100.000 pessoas por ano, de acordo com um estudo epidemiológico realizado na região Nordeste. A mortalidade dos pacientes com LES é cerca de 3 a 5 vezes maior do que a da população geral e está relacionada a atividade inflamatória da doença, especialmente quando há acometimento renal e do sistema nervoso central (SNC), a maior risco de infecções graves decorrentes da imunossupressão e, tardiamente, às complicações da própria doença e do tratamento, sendo a doença cardiovascular um dos mais importantes fatores de morbidade e mortalidade dos pacientes. Fadiga é uma das queixas mais prevalentes do LES em atividade. Febre, geralmente moderada e com resposta rápida ao glicocorticoide (GC), é verificada na maioria dos pacientes no momento do diagnóstico. Mialgias, perda de peso e linfadenopatia reacional periférica podem ser comumente encontradas nos pacientes com LES.

O envolvimento articular é a manifestação mais frequente, depois dos sintomas constitucionais, sendo detectado em mais de 90% dos pacientes durante a evolução da doença. Necrose asséptica de múltiplas articulações, principalmente da cabeça do fêmur, pode ocorrer, particularmente nos pacientes em uso de GC em dose elevada por longos períodos. Perda de massa óssea com aumento do risco de osteoporose e fraturas geralmente está associada com uso crônico de GC e deficiência de vitamina D decorrente da baixa exposição solar. As lesões de pele são comuns e podem ser variadas. A maioria dos pacientes apresenta fotossensibilidade após exposição à radiação solar ou artificial (lâmpadas fluorescentes ou halógenas).

A clássica lesão em asa de borboleta, caracterizada por eritema malar e no dorso do nariz, preservando o sulco nasolabial, é identificada em menos de 50% dos casos. Úlceras orais e nasais, em geral indolores, são achados em cerca de um terço dos pacientes. As lesões do lúpus discoide manifestam-se por placas eritematosas cobertas por uma escama aderente, envolvendo comumente o couro cabeludo, as orelhas, a face e o pescoço. Inicialmente, essas lesões são hiperpigmentadas e evoluem com uma área central atrófica, com ausência de pelos. Neste Protocolo, o lúpus discoide é abordado como uma forma de manifestação cutânea associada ao LES, sendo a sua forma isolada, sem manifestações sistêmicas, considerada uma doença dermatológica.

No lúpus cutâneo subagudo, as lesões são simétricas, superficiais, não cicatriciais, localizadas em áreas fotoexpostas. Elas iniciam como pequenas pápulas eritematosas, progredindo para lesões anulares policíclicas ou papuloescamosas (psoriasiformes) e costumam cursar com a presença do anticorpo anti-Ro/ SSA. O fenômeno de Raynaud, caracterizado por alterações vasculares (vasoconstrição e vasodilatação) que determinam mudança na coloração das extremidades (palidez, cianose e rubor), está presente em cerca de 16% a 40% dos pacientes e geralmente se associa com estresse emocional ou frio. Na experiência clínica, alopecia, geralmente difusa ou frontal, é um achado frequente, constituindo-se em um bom marcador de agudização do LES. Pericardite é a manifestação cardíaca mais comum, podendo ser clínica ou subclínica, e ocorre em até 55% dos pacientes. O derrame pericárdico geralmente é pequeno e detectável apenas por ecocardiografia, raramente evoluindo para tamponamento cardíaco ou pericardite constritiva. Miocardite está frequentemente associada a pericardite, ocorrendo em cerca de 25% dos casos. Acometimento valvar é frequentemente detectado por ecocardiografia e o espessamento valvar é a alteração mais encontrada. Endocardite de Libman-Sacks caracteriza-se por lesões verrucosas, localizadas especialmente nas valvas aórtica e mitral, sendo descritas em até 43% dos pacientes. Geralmente, apresenta um curso clínico silencioso, podendo, em raros casos, evoluir com eventos tromboembólicos e endocardite infecciosa. Episódios tromboembólicos também podem estar associados à presença de anticorpos antifosfolipídios e ao uso crônico de GC ou de anticoncepcional oral.

Doença arterial coronariana, outra manifestação muito importante, está relacionada com processo acelerado de aterogênese e com morbidade e mortalidade precoces. Envolvimento pulmonar ou pleural ocorre em cerca de 50% dos pacientes. A manifestação mais comum é pleurite com derrame de pequeno a moderado volume, geralmente bilateral; menos comumente, hipertensão pulmonar e pneumonite lúpica. A hipertensão pulmonar geralmente é de intensidade leve a moderada, ocorrendo em 12% a 23% dos casos. O quadro agudo de pneumonite cursa com febre, tosse, hemoptise, pleurisia e dispneia, detectada em até 10% dos pacientes.

Mais raramente, encontram-se síndrome do pulmão encolhido e hemorragia alveolar aguda. Manifestações de doença renal ocorrem em cerca de 50% dos pacientes, sendo hematúria e proteinúria persistentes os achados mais observados. Nefrite lúpica pode cursar com síndrome nefrítica ou nefrótica, consumo de complementos, positivação do anti-DNA nativo e, nas formas mais graves, trombocitopenia e perda de função renal. Sintomas neuropsiquiátricos podem ocorrer nos pacientes com LES, sendo possível dividi-los em eventos primários (danos imunomediados no SNC) e secundários (repercussão da doença em outros órgãos ou complicações terapêuticas). O espectro clínico do lúpus neuropsiquiátrico inclui síndrome cerebral orgânica, psicose, quadros depressivos, deficits funcionais, acidentes vasculares encefálicos, neuropatias periféricas, neuropatias cranianas, mielite transversa e convulsões. Convulsão e psicose podem constituir-se na primeira manifestação isolada da doença. A atividade da doença pode ser avaliada pela combinação de anamnese, exame físico e exames laboratoriais.

Existem vários índices com sensibilidade semelhante para avaliar a atividade da doença, tais como: SLEDAI (Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index), SLAM (Systemic Lupus Activity Measure) e BILAG (British Isles Lupus Assessment Group). A detecção de lesão irreversível ou sequela decorrente da doença pode ser medida por meio do SLICC/ACR DAMAGE INDEX (SLICC/ACR: Systemic Lupus International Colaborating Clinics/ American College of Rheumatology). A identificação de fatores de risco, de complicações e da doença em seu estágio inicial e o encaminhamento ágil e adequado para o atendimento especializado dão à Atenção Básica um caráter essencial para um melhor resultado terapêutico e prognóstico dos casos.

Diagnóstico

Para o diagnóstico de LES, é fundamental a realização de anamnese e exame físico completos e de alguns exames laboratoriais que podem auxiliar na detecção de alterações clínicas da doença, a saber:

• hemograma completo com contagem de plaquetas;
• contagem de reticulócitos;
• teste de Coombs direto;
• velocidade de hemossedimentação (VHS);
• proteína C reativa;
• eletroforese de proteínas;
• aspartato-aminotransferase (AST/TGO);
• alanina-aminotransferase (ALT/TGP);
• fosfatase alcalina;
• bilirrubinas total e frações;
• desidrogenase láctica (LDH);
• ureia e creatinina;
• eletrólitos (cálcio, fósforo, sódio, potássio e cloro);
• exame qualitativo de urina (EQU); • complementos (CH50, C3 e C4);
• albumina sérica;
• proteinúria de 24 horas;
• VDRL; e
• avaliação de autoanticorpos (FAN, anti-DNA nativo, anti-Sm, anticardiolipina IgG e IgM, anticoagulante lúpico, anti-La/SSB, anti-Ro/SSA e anti-RNP). A solicitação dos exames deve basear-se na avaliação clínica de cada paciente.

Nos critérios de classificação da doença, encontram-se algumas das alterações que podem ser observadas nos exames. Em casos de alteração, a conduta é definida pelo médico assistente, que deve ser capacitado para o tratamento desta doença. O diagnóstico é estabelecido a partir da presença de pelo menos 4 dos 11 critérios de classificação, em qualquer momento da vida dos pacientes, propostos pelo American College of Rheumatology (ACR) em 1982 e revisados em 1997, aceitos universalmente, conforme descritos abaixo.

1. Eritema malar: eritema fixo, plano ou elevado nas eminências malares, tendendo a poupar a região nasolabial.

2. Lesão discoide: lesão eritematosa, infiltrada, com escamas queratóticas aderidas e tampões foliculares, que evolui com cicatriz atrófica e discromia.

3.Fotossensibilidade: eritema cutâneo resultante de reação incomum ao sol, por história do paciente ou observação do médico.

4.Úlcera oral: ulceração oral ou nasofaríngea, geralmente não dolorosa, observada pelo médico.

5. Artrite: artrite não erosiva envolvendo 2 ou mais articulações periféricas, caracterizada por dor à palpação, edema ou derrame.

 6. Serosite: a) pleurite – história convincente de dor pleurítica ou atrito auscultado pelo médico ou evidência de derrame pleural; ou b) pericardite – documentada por eletrocardiografia ou atrito ou evidência de derrame pericárdico.

7. Alteração renal: a) proteinúria persistente de mais de 0,5 g/dia ou acima de 3+ (+++) se não quantificada; ou b) cilindros celulares – podem ser hemáticos, granulares, tubulares ou mistos.

 8. Alteração neurológica: a) convulsão – na ausência de fármacos implicados ou alterações metabólicas conhecidas (por exemplo, uremia, cetoacidose, distúrbios hidroeletrolíticos); ou b) psicose – na ausência de fármacos implicados ou alterações metabólicas conhecidas (por exemplo, uremia, cetoacidose, distúrbios hidroeletrolíticos).

9. Alterações hematológicas: a) anemia hemolítica com reticulocitose; ou b) leucopenia de menos de 4.000/mm3 em duas ou mais ocasiões; ou c) linfopenia de menos de 1.500/mm3 em duas ou mais ocasiões; ou d) trombocitopenia de menos de 100.000/mm3 na ausência de uso de fármacos causadores.

10. Alterações imunológicas: a) presença de anti-DNA nativo; ou b) presença de anti-Sm; ou c) achados positivos de anticorpos antifosfolipídios baseados em concentração sérica anormal de anticardiolipina IgG ou IgM, em teste positivo para anticoagulante lúpico, usando teste-padrão ou em VDRL falsopositivo, por pelo menos 6 meses e confirmado por FTA-Abs negativo.

11. Anticorpo antinuclear (FAN): título anormal de FAN por imunofluorescência ou método equivalente em qualquer momento, na ausência de fármacos sabidamente associados ao lúpus induzido por fármacos. Embora FAN esteja presente em mais de 95% dos pacientes com a doença ativa, o teste apresenta baixa especificidade. Títulos de FAN acima de 1:80 são considerados significativos. Nos casos com pesquisa de FAN negativa, particularmente com lesões cutâneas fotossensíveis, recomenda-se a realização da pesquisa de anticorpos anti-Ro/SSA e anti-La/SSB. Anticorpos anti-DNA nativo e anticorpos anti-Sm são considerados testes específicos, mas têm baixa sensibilidade. A presença de anticorpos tem valor clínico quando ocorrer em pacientes com manifestações compatíveis com o diagnóstico de LES.

Tratamento

Tratamento não medicamentoso

O tratamento do LES envolve inicialmente medidas gerais, listadas a seguir.

• Prestar aconselhamento, suporte e orientação por meio de tratamento multidisciplinar para o paciente e seus familiares, informar sobre a doença e sua evolução, possíveis riscos e recursos disponíveis para diagnóstico e tratamento; transmitir otimismo e motivação para estimular a adesão ao tratamento e o cumprimento dos projetos de vida.
• Realizar orientação dietética para prevenção e controle de osteoporose, dislipidemia, obesidade e hipertensão arterial sistêmica (HAS); dar preferência para uma dieta balanceada, com baixo teor de sal, carboidratos e lipídios, especialmente nos usuários crônicos de GC; considerar a suplementação de cálcio e de vitamina D para todos os pacientes.
• Estimular a realização de exercícios físicos regulares aeróbicos para melhorar e manter o condicionamento físico dos pacientes; evitar exercícios nos períodos de importante atividade sistêmica da doença.
• Adotar proteção contra luz solar e outras formas de irradiação ultravioleta, por meio de barreiras físicas, como roupas com mangas longas, gola alta e uso de chapéus; evitar exposição direta ou indireta ao sol e a lâmpadas fluorescentes ou halógenas.
• Realizar avaliação ginecológica anual, com exame clínico das mamas e do colo do útero para detecção de displasia cervical causada por HPV.
• Realizar avaliação oftalmológica a cada 6 a 12 meses, especialmente para pacientes em uso de antimaláricos.
• Realizar consulta odontológica periódica para preservação da saúde oral.
• Realizar vacinação anual contra o vírus da gripe e vacinação pneumocócica a cada 5 anos. Em pacientes com LES e em uso de imunossupressores, devem-se evitar vacinas com vírus vivos atenuados.
• Suspender o tabagismo.
• Receber orientações a respeito da anticoncepção. Havendo necessidade do uso de anticoncepcionais orais, dar preferência para os sem ou com baixa dose de estrogênio. Não é aconselhado o uso de anticoncepcionais orais em pacientes com LES e história de doença cardiovascular ou risco aumentado para a ocorrência de fenômenos tromboembólicos. Recomenda-se evitar a concepção nos períodos de atividade da doença ou durante o tratamento com medicamentos contraindicados na gestação.
• Realizar teste cutâneo para tuberculose (reação de Mantoux) antes da introdução dos medicamentos imunossupressores e quimioprofilaxia com isoniazida para pacientes com infecção latente, de acordo com as normas do Ministério da Saúde para o diagnóstico e tratamento da Tuberculose.
• Realizar investigação sorológica para hepatite B, hepatite C e HIV antes do início do tratamento.
• Realizar tratamento empírico com anti-helmíntico para estrongiloidíase antes de iniciar o uso dos medicamentos imunossupressores.
• Realizar controle e tratamento dos fatores de risco cardiovasculares, tais como diabetes melito, hipertensão arterial sistêmica, dislipidemia e obesidade.

Tratamento Medicamentoso

Entre os medicamentos utilizados podem ser citados os antimaláricos (cloroquina e hidroxicloroquina) e os GCs, independentemente do órgão ou sistema afetado pela doença. Em ensaio clínico randomizado, o uso de hidroxicloroquina (HCQ), foi comparado com o de placebo em pacientes com atividade leve avaliada pelo escore SLEDAI. Os pacientes tratados com HCQ desenvolveram, no final do seguimento, menos artrite. Não foram observadas diferenças significativas para serosite, lesões cutâneas ou febre. O risco relativo de exacerbação grave do LES que necessitou exclusão do paciente do estudo foi 6,1 vezes maior no grupo placebo, não havendo diferença entre as alterações da dose de GC utilizada entre os grupos. Uma nova análise desses pacientes foi realizada após 3 anos de seguimento.

Dos pacientes randomizados, 50% do grupo placebo e 28% do grupo HCQ tiveram pelo menos uma reativação caracterizada pelo uso de GC sistêmico ou imunossupressores, ou aumento de 10 mg/dia de prednisona ou equivalente. Não houve diferença entre os grupos no tempo decorrido até a reativação. Em outro estudo duplo-cego, randomizado e placebo-controlado com 23 pacientes e 12 meses de seguimento, observou-se que pacientes em uso de difosfato de cloroquina ao final do estudo estavam usando dose de prednisona significativamente menor e apresentavam escores de SLEDAI significativamente menores do que o grupo placebo. O risco de reativação da doença foi 4,6 vezes maior no grupo placebo quando comparado ao em uso de difosfato de cloroquina.

Os glicocorticoides (GC) são os fármacos mais utilizados no tratamento de LES, e as doses diárias variam de acordo com a gravidade de cada caso. Tendo prednisona como padrão pela via oral, as doses podem ser divididas em:

• dose baixa: 0,125 mg/kg/dia;
• dose moderada: 0,125-0,5 mg/kg/dia;
• dose alta: 0,6-1 mg/kg/dia;
• dose muito alta: 1-2 mg/kg/dia;
• pulsoterapia com GC: aplicação endovenosa de metilprednisolona (15-20 mg/kg/dia) até 1.000 mg/dia, administrada em 1 hora, habitualmente por 3 dias consecutivos.

Esquemas usuais de prednisona utilizados em pacientes com LES também podem ser ajustados da seguinte maneira:

• dose baixa: menos de 7,5 mg/dia
• dose moderada: 7,5-30 mg/dia
• dose alta: 30-10 mg/dia
• dose muito alta: mais de 100 mg/dia
• pulsoterapia com GC: aplicação endovenosa de metilprednisolona 500-1.000 mg/dia, administrada em 1 hora, habitualmente por 3 dias consecutivos.

Os GC apresentam inúmeros efeitos colaterais e, por isso, devem ser utilizados na menor dose efetiva para o controle da atividade da doença e, assim que possível, reduzidos gradualmente até a suspensão. Para pacientes em uso de antimaláricos e que não conseguem atingir a dose de manutenção de prednisona até 7,5 mg/dia, há indicação de associação de outro medicamento para poupar GC. Azatioprina (AZA) e metotrexato (MTX) têm comprovada ação poupadora de GC. Nas demais situações, o tratamento medicamentoso depende da extensão e da gravidade da doença, considerando os órgãos e sistemas acometidos.

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p style=”text-align: justify;”>Fonte: Portal Ministério da Saúde