Síndrome de Hunter ou Mucopolissacaridose tipo II

Mucopolissacaridose Tipo II

A síndrome de Hunter ou mucopolissacaridose tipo II (MPS II) é uma doença genética hereditária, ligada ao cromossomo X, da classe das doenças de depósito lisossômico (DDLs). Atinge principalmente as pessoas do sexo masculino. É causada pela deficiência de uma enzima chamada iduronato-2-sulfatase. A doença interfere na capacidade do organismo em quebrar e reciclar determinadas substâncias conhecidas como mucopolissacarídeos ou glicosaminoglicanos (GAGs) no lisossomo, resultando em disfunção orgânica multissistêmica. À medida que os GAGs se acumulam nas células de todo o corpo, os sinais da síndrome de Hunter tornam-se mais vísiveis.

As manifestações são diversas como alterações faciais, cabeça com volume maior, abdômen aumentado, perda auditiva, comprometimento das válvulas do coração levando a um declínio da função cardíaca, obstrução das vias respiratórias, apnéia do sono, aumento do fígado e do baço. Pode ainda afetar a mobilidade pelo acúmulo de GAGs nas articulações (as “juntas”). Em alguns casos pode haver comprometimento do sistema nervoso central.

Nem todas as pessoas atingidas pela síndrome são afetadas da mesma maneira. Contudo, a doença é sempre grave, progressiva, crônica e, se não diagnosticada e tratada em tempo, pode levar à morte. Vale lembrar que na MPS II a criança apresenta-se normal ao nascer. Entretanto, nos dois primeiros anos de vida, a progressão da doença é muito rápida. Estima-se que o tempo para o diagnóstico a partir do aparecimento dos primeiros sinais e sintomas é de 7 anos. Se a doença não for diagnosticada e tratada precocemente, a expectativa de vida para os portadores da síndrome é de aproximadamente 15 anos.

Um pouco de história

A MPS foi descrita pela primeira vez na história pelo médico canadense Dr. Charles Hunter em 1917. Anos depois, concluiu-se que a doença apresenta sete variações diferentes. Nota-se nos pacientes a ausência ou insuficiência de enzimas responsáveis pela quebra dos mucopolissacarídeos, daí o nome mucopolissacaridose. No caso da mucopolissacaridose tipo II, por ser ligada ao cromossomo X, a síndrome atinge sobretudo os homens e muito raramente as mulheres. A incidência é de 1 em cada 155 mil nascimentos. No Brasil, já foram detectados historicamente cerca de 200 pacientes, mas a maioria faleceu em decorrência da falta de tratamento. No mundo, estima-se que foram diagnosticados cerca de 2 mil pacientes. Só nos EUA são 500 portadores da síndrome de Hunter.

LINHA DO TEMPO – MPS II

1917 – A doença é descrita pela primeira vez pelo professor de medicina Charles Hunter, em Manitoba, Canadá;
1952 – Pela primeira vez na descrição da doença, é reconhecido o acúmulo de mucopolissacarídeos nos pacientes com a síndrome;
1964 – É definido que a doença é causada por um defeito de uma enzima;
1965 – Culturas de células de pacientes de Hunter mostram o acúmulo de mucopolissacarídeos;
1971 – Acreditou-se que a enzima defeituosa seria a sulfatase;
1974 – Determinou-se que a enzima defeituosa nos pacientes de Hunter era iduronato-2-sulfatase (I2S);
1999 – Concedida a patente aos EUA baseada no trabalho do médico Dr. John Hopwood (WCH, Adelaide, Austrália) que clonou o gene cDNA para a produção da enzima I2S;
2000 – A empresa de biotecnologia TKT registrou IND para iniciar os testes clínicos da enzima I2S para a síndrome de Hunter;
2001 – A TKT inicia a Fase I/II dos testes clínicos em 12 pacientes de Hunter;
2002 – TKT obtém o status de “droga órfã” na Europa e nos EUA para a I2S e completa as fases I/II com sucesso;
2003 – TKT inicia estudo clínico piloto;
2005- Shire compra TKT e cria a unidade Shire Human Genetic Therapies. A idursulfase é aprovada pelo Food and Drug Administration e usada por centenas de pacientes nos EUA, Europa, países da Ásia e América Latina.

Diagnóstico

Atualmente, o principal entrave para o diagnóstico e para o tratamento de pacientes portadores da síndrome de Hunter e de doenças genéticas incomuns, é o desconhecimento por parte dos médicos e profissionais de saúde em geral, o que acarreta em um diagnóstico tardio e, muitas vezes, errôneo da doença. Isto se deve ao fato dos sintomas apresentados pelos pacientes são facilmente confundidos com doenças comuns em crianças.

Existem dois métodos disponíveis para diagnosticar a síndrome de Hunter. O primeiro e mais utilizado é um exame de urina para investigar os níveis dos glicosaminoglicanos (GAGs). Este é apenas o primeiro passo na investigação da doença. A confirmação exata da síndrome só é feita com um teste para medir a atividade enzimática a partir do sangue ou da pele do paciente.

A genética da síndrome de Hunter

Quase todas as células do corpo humano têm 46 cromossomos, sendo 23 derivados de cada um dos pais. O gene que codifica a produção do I2S está localizado no cromossomo X. As pessoas do sexo feminino têm dois cromossomos X, um herdado do pai e outro da mãe; já as pessoas do sexo masculino têm um cromossomo X herdado da mãe e um cromossomo Y herdado do pai. Se um indíviduo tiver a cópia anormal do gene para I2S desenvolverá a síndrome de Hunter.

A síndrome de Hunter tem um padrão de herença ligado ao cromossomo X. A mãe portadora passará o gene com a mutação codificador I2S, com uma probabilidade de 50% a cada gestação. O pai com síndrome de Hunter passará o gene com a mutação para todas as suas filhas, mas não passará para nenhum dos filhos.

A bioquímica da síndrome de Hunter

O corpo humano depende de uma ampla gama de reações bioquímicas para manter suas funções vitais, inclusive para produzir energia, crescer e se desenvolver, para as comunicações dentro do corpo e proteção contra infecções. Outra função crítica é a quebra de biomoléculas grandes. É aí que reside a base do problema da síndrome de Hunter (MPS II) e de outras doenças de depósito lisossômico.

A bioquímica da síndrome de Hunter é relacionada a um problema em uma parte do tecido conjuntivo conhecido como matriz extracelular. A matriz é constituída por vários açúcares e proteínas e ajuda a formar a estrutura arquitetônica de suporte do organismo. A matriz circunda as células do organismo como uma malha organizada e funciona como um adesivo que mantém as células do organismo juntas. Um dos componentes da matriz extracelular é uma molécula denominada proteoglicano. Como muitos componentes do corpo, os proteoglicanos precisam ser quebrados e substituídos. Quando o organismo quebra os proteoglicanos, um dos produtos resultantes são os mucopolissacarídeos, também conhecidos como GAGs. Existem vários tipos de GAG, cada um localizado em determinados locais do organismo.

Na síndrome de Hunter, o problema reside na quebra de dois GAG: o dermatan sulfato e o heparan sulfato. A primeira etapa da quebra do dermatan sulfato e do heparan sulgato requer a enzima lisossômica I2S. Em pessoas acometidas pela síndrome de Hunter, essa enzima está parcial ou completamente inativa. Como consequência, os GAGs se acumulam nas células de todo o corpo, em particular nos tecidos que contêm dermatan e heparan sulfato. Como consequência desse acúmulo, ocorrem intereferências no modo de funcionamento de determinadas células e órgãos, o que ocasiona uma série de sintomas graves. A taxa de acúmulo de GAG não é a mesma para todas as pessoas com a síndrome de Hunter, o que leva ao
surgimento de um série de problemas médicos.

Sobre o tratamento

Várias tentativas foram realizadas para auxiliar o organismo a produzir enzimas I2S normais. Essas tentativas incluíram a transferência de células do sangue, de membranas amnióticas, da médula óssea e transplante de sangue do cordão umbilical de indivíduos não afetados para portadores da síndrome de Hunter. Porém não foi possível comprovar a melhora no estado clínico dos pacientes no longo prazo. Apesar do transplante de células da médula óssea em pacientes com formas graves de MPS tipo I ter relativo grau de sucesso quando realizado precocemente, para a MPS II a técnica não apresentou resultados satisfatórios, sendo portanto não indicada rotineiramente. Terapias de suporte, incluindo fonoaudiologia, fisioterapia e certos procedimentos cirúrgicos podem ser úteis.

A terapia que trata a causa da doença, a falta da enzima I2S, está aprovada em diversos países. A terapia de reposição enzimática (TRE) é uma abordagem para o tratamento da síndrome de Hunter, a qual envolve a reposição da enzima deficiente por infusões intravenosas em pessoas acometidas pela doença. Vários estudos demonstraram que os pacientes tratados com esta enzima apresentam melhora significativa do quadro clínico da doença quando tratados com a TRE.

Jornalista

Jornalista, motivada pelo diagnóstico de artrite reumatoide aos 26 anos, “Patient Advocacy”, Arthritis Consumer, presidente do Grupo EncontrAR, vice-presidente do Grupar-RP, idealizadora dos Blogueiros da Saúde, eterna mobilizadora social em prol da qualidade de vida das pessoas com doenças crônicas no Brasil.

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Jornalista Grupar EncontrAR

Jornalista, motivada pelo diagnóstico de artrite reumatoide aos 26 anos, “Patient Advocacy”, Arthritis Consumer, presidente do Grupo EncontrAR, vice-presidente do Grupar-RP, idealizadora dos Blogueiros da Saúde, eterna mobilizadora social em prol da qualidade de vida das pessoas com doenças crônicas no Brasil.

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